專利名稱：一種制備鹽酸青藤堿滴眼劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，具體涉及一種非有機溶劑提取青風藤中有效成分鹽酸青藤堿制成鹽酸青藤堿滴眼劑的方法。
背景技術(shù)：
青風藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風、通經(jīng)絡、利小便之功效，用于治療風濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine),乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。 青藤堿(Sinomenine)是青風藤中提取的一種生物堿單體，是青風藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風藤中分離得到。20世紀60年代我國學者朱任宏從國產(chǎn)青風藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風痛寧片、 正清風痛寧緩釋片、正清風痛寧注射液，用于治療風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎，治療強直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業(yè)苯，回流提取，最后酸化、靜置、析晶。青風藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50°C進行逆流萃取，苯提取液以I %鹽酸進行反相逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶。在熱水中進行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學》， 1992)，現(xiàn)行的方法均使用毒性很大的苯或氯仿作為提取溶劑，苯為一級有毒溶劑，制癌率很高，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達到環(huán)保要求，而氯仿為二級有毒試劑，因而在中藥提取中應盡量避免使用苯及氯仿溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備方法A、提取青風藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. I lmol/L HCl 潤濕0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48 小時后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比 I 8-12，上樣速度為2-5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時，再用pH8-ll的氨水-乙醇溶液洗脫或152型大孔吸附樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH = 6-8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
步驟二、取原料鹽酸青藤堿10-40重量份、亞硫酸氫鈉0. 5-5重量份、依地酸二鈉0. 1-0. 5重量份、注射用水適量,制成1000體積份。步驟三、滴眼劑的制備取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解；再加入處方量亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉攪拌使溶解，繼續(xù)充氮，加入0. 05% -0. 5的活性炭，35 45°C保溫10 分鐘，過濾除炭，補充注射用水至全量，使用0. 25-0. 65 ii m和0. 10-0. 30 u m的濾芯過濾，滅菌、灌裝即得鹽酸青藤堿滴眼液。本發(fā)明鹽酸青藤堿滴眼劑制備方法中步驟一B步驟中，強陽離子交換樹脂為001*2. 5,001*4型樹脂，大孔吸附樹脂為152型； 樹脂徑高比為I : 10 ;上樣速度為3倍柱體積/小時；浸泡樹脂為10%氨溶液或5%鹽酸溶液；以PH8-11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至 pH = 6 8 ;5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；C步驟，加入4%重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40%，55%，60%，75% 或 80%。本發(fā)明鹽酸青藤堿滴眼劑制備方法中步驟二可以優(yōu)選為如下步驟中的任意一種鹽酸青藤堿25重量份、亞硫酸氫鈉I重量份、依地酸二鈉0. 3重量份、注射用水適量，制成1000體積份；或鹽酸青藤堿35重量份、亞硫酸氫鈉4. 5重量份、依地酸二鈉I重量份、注射用水適量，制成1000體積份；或鹽酸青藤堿20重量份、亞硫酸氫鈉0. 6重量份、依地酸二鈉0. 2重量份、注射用水適量,制成1000體積份；本發(fā)明鹽酸青藤堿滴眼劑制備方法中步驟三可以優(yōu)選為取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解；再加入處方量亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉攪拌使溶解，繼續(xù)充氮，加入0. I %的活性炭，35 45°C保溫10分鐘，過濾除炭，補充注射用水至全量，使用0. 45 y m和0. 22 y m的濾芯過濾，滅菌、灌裝、即得鹽酸青藤堿滴眼液。上述鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系。本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡便，克服了有機溶劑用量大、毒性大對操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護，減少了工廠的環(huán)保設施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對人體的潛在危害。下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例一青風藤非有機溶劑的提取工藝研究I、實驗方法I. I材料與儀器青風藤藥材粗粉、大孔吸附樹脂、鹽酸青藤堿對照品、鹽酸、氨水、氫氧化鈉、乙醇、 氯化鈉等。玻璃柱(直徑3cm，高30 40cm)、HPLC高效液相檢測儀、旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀。 I. 2方法與結(jié)果I. 2. I判定方法(I)生物堿指示劑選擇按中國藥典2010年版一部方法配制碘化鉍鉀稀溶液、堿性鐵氰化鉀、硅鎢酸試液三種生物堿指示劑，分別取I 2滴滴于檢查液中，進行沉淀、顯色反應，經(jīng)前期實驗對比， 表明硅鎢酸試液指示最為直觀、靈敏。本次實驗設計采用硅鎢酸試液作為終點判斷的指示劑。(2)薄層色譜固定相硅膠薄層板；展開劑甲醇水氨水=8:1:1 ;顯色劑稀碘化秘鉀溶液。(3)高效液相色譜法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.78%磷酸二氫鈉溶液(12 88) 為流動相；檢測波長為265nm。柱溫30°C，流速I. Oml/min。I. 2. 2.樹脂的選型(I)樹脂型號D-IOl型，非極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家天津海光化工；LSDOOl型，極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家西安藍曉科技有限公司；D-312型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學有限公司；DM21型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學有限公司；HPD722型，弱極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。152型，陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學有限公司；732型，鈉型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。001X2. 5型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學有限公司；001X4型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學有限公司；⑵方法選取上述不同廠家、不同型號的大孔樹脂或離子交換樹脂IOg 20g，預處理后上 30mm*300mm玻璃交換柱，取IOOOg藥材的滲漉液(將pH調(diào)至3)，分成7等份，按一定的速度流過樹脂，一般上樣速度為2 3BV/h，特殊的按樹脂參考速度，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀停止上樣，用水洗至洗脫液基本無顏色為止。對比不同樹脂的上樣量及吸附能力，選定好最佳廠家的樹脂型號，選取2 3種樹脂作為本產(chǎn)品的吸附材料。表I不同型號樹脂上柱的吸附情況
權(quán)利要求
1.一種鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備方法A、提取青風藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0.I lmol/L HCl潤濕0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48小時后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比I:8-12， 上樣速度為2-5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時，再用pH8-ll的氨水-乙醇溶液洗脫或 152型大孔吸附樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至pH = 6-8,除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過， 濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿；步驟二、取原料鹽酸青藤堿10-40重量份、亞硫酸氫鈉0. 5-5重量份、依地酸二鈉0. 1-0. 5重量份、注射用水適量，制成1000體積份；步驟三、滴眼劑的制備取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解；再加入處方量亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉攪拌使溶解，繼續(xù)充氮，加入0. 05% -0. 5的活性炭，35 45°C保溫10分鐘， 過濾除炭，補充注射用水至全量，使用0. 25-0. 65 ii m和0. 10-0. 30 u m的濾芯過濾，滅菌、灌裝即得鹽酸青藤堿滴眼液。
2.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿滴眼液的制備方法，其特征在于該方法中步驟一B 步驟中，強陽離子交換樹脂為001*2. 5,001*4型樹脂，大孔吸附樹脂為152型；樹脂徑高比為 I : 10。
3.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿滴眼液的制備方法，其特征在于該方法中步驟一C 步驟中，加入4%重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40 %，55 %，60 %，75 %或80 %。
4.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿滴眼液的制備方法，其特征在于該方法中步驟一B 步驟中，上樣速度為3倍柱體積/小時；浸泡樹脂用10%氨溶液或5%鹽酸溶液。
5.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿滴眼液的制備方法，其特征在于該方法中步驟一B 步驟中，以PH8-11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液。
6.如權(quán)利要求I—5任一所述的鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟三為取適量的注射用水，充氮，加入處方量鹽酸青藤堿攪拌使溶解；再加入處方量亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉攪拌使溶解，繼續(xù)充氮，加入0. I %的活性炭，35 45°C保溫10分鐘，過濾除炭，補充注射用水至全量，使用0. 45 y m和0. 22 y m的濾芯過濾，滅菌、灌裝、即得鹽酸青藤堿滴眼液。
7.如權(quán)利要求I—6任一所述的鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟二為鹽酸青藤堿25重量份、亞硫酸氫鈉I重量份、依地酸二鈉0. 3重量份、注射用水適量， 制成1000體積份。
8.如權(quán)利要求I6任一所述的鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟二為鹽酸青藤堿35重量份、亞硫酸氫鈉4. 5重量份、依地酸二鈉I重量份、注射用水適量， 制成1000體積份。
9.如權(quán)利要求16任一所述的鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，其特征在于該方法中步驟二為鹽酸青藤堿20重量份、亞硫酸氫鈉0. 6重量份、依地酸二鈉0. 2重量份、注射用水適量，制成1000體積份。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸青藤堿滴眼劑的制備方法，本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡便，克服了有機溶劑用量大、毒性大對操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護，減少了工廠的環(huán)保設施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對人體的潛在危害。
文檔編號A61K9/08GK102614120SQ20121008841
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者仇萍, 吳飛馳, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健, 王小偉, 董紹象, 許李 申請人:湖南正清制藥集團股份有限公司, 長沙原道醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司