專利名稱：一種減少胃酸刺激的抗血栓抗凝血復合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體的說，涉及一種由阿司匹林為主藥的，通過重質碳酸鎂、甘羥鋁等堿性藥物輔助，以雙層或多層片和包合技術制備的復方制劑及其制備方法和應用。
背景技術：
阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，它誕生于1899年3月6日。早在1853年夏爾，弗雷德里克 熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年德國化學家菲霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林(Aspirin)。到目前為止，阿司匹林已應用百年，成為醫(yī)藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。在體內具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關。臨床上用于預防心腦血管疾病的發(fā)作。阿司匹林于1898年上市，近年來發(fā)現(xiàn)它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化，使其高分子化，所得產物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。我國人口老齡化程度日益加劇，血栓性疾病的發(fā)生率不斷上升，抗血栓藥物市場迅速擴容。2002年該類藥物的銷售總額接近10億元。根據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會醫(yī)藥商業(yè)銷售和16個城市樣本醫(yī)院購入金額推算，目前全國使用抗血栓藥物總金額在50億人民幣，年增長率在15% -20%左右。從全國主要城市典型醫(yī)院用藥情況來看，該類藥物市場一直呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)步增長的態(tài)勢。未來幾十年是防治血栓疾病，減少心血管死亡的關鍵時期。隨著醫(yī)學界對血栓類疾病一二級預防的重視程度不斷提高，應用于急救的溶栓類藥物恐怕只能是階段性的繁榮。WHO曾指出，心腦血管病的預防應以所有人群和高危人群相結合的策略，采取簡單有效的預防方法，包括聯(lián)合應用阿司匹林，就可以控制50%的致死或致殘率。因此，國內制藥企業(yè)與研發(fā)機構在現(xiàn)有的市場中尋找機會，同時從科研的高度前瞻性地開發(fā)與改進更多的使用方便、療效確切的預防藥物。對于有心臟病或中風史的病人，阿司匹林可以使心骨梗塞繼發(fā)殘廢或再次梗塞的危險率降低約25%，可以使不穩(wěn)定型心絞痛的危險性發(fā)作35%作以上，可以使暫短性缺血性發(fā)作的病人，出現(xiàn)中風或導致死亡的情況減少25%。阿司匹林用于防治白內障，有奇特的療效。英國一家雜志報道，服有阿司匹林對白內障有明顯抑制作用。服用阿司匹林不僅能預防白內障的發(fā)生，而且還可降低空腹血糖水平，改善正常人和糖尿病患者的糖耐量。由于心腦血管疾病是中老年人的常見病、多發(fā)病，所以目前很多中年老人服用阿司匹林治療某種病,幾乎成為社會風氣。研究證實,血小板中的血栓合成酶能將血小板轉化為血栓素，有血小板凝聚和血管收縮作用。因此，對血栓病和閉塞性血管病，例如急性心肌梗塞和腦梗塞，能顯示出神奇的療效。阿司匹林也適合治療經心電圖證實的無痛性心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛,、冠心動肪搭橋術后再次狹窄、短暫性腦缺血發(fā)作、多發(fā)性梗塞性癡呆、高粘滯性血癥、慢性腎小球腎炎等病。由于當前老年人使用阿司匹林預防或治療心腦血管病者日趨增多，但有些人對于長期使用阿司匹林會帶來一些副作用卻所知甚少，為了避免副作用的發(fā)生，使用阿司匹林時在臨床上應注意，由于阿司匹林在體內抑制前列腺素減少胃酸分泌和保護骨粘膜的作用，從而可加重或誘發(fā)胃腸道潰瘍，引起隱性出血，服用腸溶片能減少對胃的刺激。而本發(fā)明正是通過加入抗酸劑甘羥鋁、重質碳酸鎂中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對胃的保護作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于公開一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方 制劑及其制備方法。本發(fā)明還有一個目的在于公開上述復方制劑在制備治療抗血小板聚集及抗凝血藥物方面的應用。特別是在制備治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙藥物方面的應用。本發(fā)明公開的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑由阿司匹林2-180份，重質碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份制成。作為優(yōu)選，該復方制劑由阿司匹林81份，重質碳酸鎂22份，甘羥鋁11份制成；尤其優(yōu)選該復方制劑由阿司匹林81mg，重質碳酸鎂22mg，甘羥鋁Ilmg制成。應用阿司匹林抗血栓聚集及抗凝血，但不能耐受阿司匹林的胃腸反應時，使用本發(fā)明。研究發(fā)現(xiàn)，給予大約150-300mg的負荷劑量，即可產生快速而完全的抗凝血和抗血栓聚集作用。特別地，該藥物對不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面具有較好的治療效果。本發(fā)明的復方制劑為內外雙層或多層制劑；其中重質碳酸鎂、甘羥鋁作為堿性藥物；阿司匹林和堿性藥物分別在不同內外層，內外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物的直接接觸。其中內外層藥物的隔離是通過緩沖層或包合材料來實現(xiàn)的。本發(fā)明要解決的主要問題①減少阿司匹林對胃的刺激防止阿司匹林與堿性藥物的直接接觸保證阿司匹林的吸收，保證藥效發(fā)揮制劑工藝可行，成本合理。本發(fā)明是通過如下技術實現(xiàn)①阿司匹林與乳糖、羧甲基淀粉鈉，和抗氧劑、穩(wěn)定齊 、賦形劑、崩解劑制成粉末；重質碳酸鎂、甘羥鋁和乳糖、PVP和穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑制成緩沖層；②阿司匹林層及緩沖層用β-環(huán)糊精包合；③制成雙層片或多層片。本發(fā)明的藥物復方制劑由原料藥阿司匹林、重質碳酸鎂、甘羥鋁與任意藥劑學上可接受的輔料制成固體劑型。所述固體制劑包括雙層片、多層片、分散顆粒、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、緩釋微丸、控釋微丸、緩釋微球、控釋微球。本發(fā)明所用輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、酒石酸、甲基纖維素、乙基纖維素聚乙二醇等。本發(fā)明通過臨床試驗進一步說明本發(fā)明的抗血栓聚集及抗凝血作用。試驗藥物本發(fā)明復方制劑(雙層片)；對照藥阿司匹林普通片。
試驗方法試驗在5個中心(北京阜外心血管醫(yī)院、北京朝陽區(qū)醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、北京首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院)，采用隨機、盲法、多中心、平行對照6周研究，長期、開放24周研究(試驗時間2004年02月-2005年I月)，觀察ADP誘導的血小板聚集抑制率、凝血指標。完成入組258例，有效病例223例，評價療效和安全性；其中114例進行繼續(xù)治療24周，評價長期治療的療效與安全性。試驗結果試驗完成試驗組113例，對照組110例。治療6周，兩組96%以上的受試者的的依從性均在80% -120%。每日一次口服治療組抗血小板治療，療效與對照組相似。長期口服治療組安全 性良好。與試驗藥物相關的不良事件發(fā)生率比對照組少，消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于對照組。結果分析由于本發(fā)明的采用包合技術及雙層技術，通過包合與隔離使阿司匹林與堿性藥物不直接發(fā)生反應，并且堿性藥物可以對抗與中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對胃的保護作用。因此，降低了治療組的不良事件的發(fā)生率及消化系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率。又保證了阿司匹林的抗血栓聚集及凝血的療效。
具體實施例方式
以下通過實施例的形式來進一步說明本發(fā)明，但不應將此理解為本發(fā)明的限制。凡屬本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范疇。

阿司匹林層
阿司匹林81g
β -環(huán)糊精20
乳糖23g
羧甲基淀粉鈉5g
10%的PVP乙醇溶液 30g 二氧化硅I. Ig
檸檬黃鋁色淀O. 05g
酒石酸0.85g緩沖層
甘羥鋁Hg
重質碳酸鎂22g
β -環(huán)糊精15
乳糖45g
10%的PVP乙醇溶液 65-85g 二氧化硅O. 98g
檸檬黃鋁色淀O. 02g制法將阿司匹林81g，用環(huán)糊精包合后，冷藏，過濾，干燥，加乳糖23g、羧甲基淀粉鈉5g、10%的PVP乙醇溶液30g、二氧化硅I. lg、檸檬黃鋁色淀O. 05g、酒石酸O. 85g制成1000片的阿司匹林層顆粒；甘羥鋁llg、重質碳酸鎂22g，用β-環(huán)糊精包合后，冷藏，過濾，干燥，加乳糖60g、10 %的PVP乙醇溶液65-85g、二氧化硅O. 98g、檸檬黃鋁色淀O. 02g制成1000片的緩沖層。壓成雙層片。制法特征，文獻僅采用雙層或多層技術，只能隔絕制造過程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應，無法解決口服后進入胃內，酸性藥物與堿性藥物的反應，本發(fā)明通過 e -環(huán)糊精包合技術，徹底解決兩種藥物之間的直接作用，并且通過堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對胃的保護作用。
權利要求
1.公開了一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集抗凝血的復方制劑，特征在于由阿司匹林2-180mg,重質碳酸鎂10-50mg,甘輕招5-30mg組成,采用β -環(huán)糊精包合技術分別包合阿司匹林和堿性藥物重質碳酸鎂、甘羥鋁，并且在不同的內外多層制劑，內外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物重質碳酸鎂、甘羥鋁的直接接觸，保持酸堿藥物各自活性，不會因為成鹽，影響各藥物療效，同時甘羥鋁、重質碳酸鎂可中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對胃的保護作用。堿性藥物又可使未排空加快，提高阿司匹林迅速進入主要吸收部位小腸，提高與加快吸收。本發(fā)明同時公開了該活性成分的藥物復合物，在作為抗血小板聚集及抗凝血藥物方面，特別是對不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面的應用。一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林2-180份，重質碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份。
2.如權利要求I所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于該制劑為內外雙層或多層制劑；其中重質碳酸鎂、甘羥鋁作為堿性藥物；阿司匹林和堿性藥物分別在不同內外層，內外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物的直接接觸。
3.如權利要求2所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于采用緩沖層或包合材料對所述內外層藥物進行隔離，使阿司匹林和堿性藥物不發(fā)生化學反應。
4.如權利要求3所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于所述緩沖層采用PVP、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉或糖漿中的一種或幾種；包合材料米用β _環(huán)糊精。
5.如權利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林81份，重質碳酸鎂22份，甘羥鋁11份。
6.如權利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于該制劑的劑型為雙層片或多層片。
7.如權利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑，其特征在于該制劑的劑型為分散顆粒、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、緩釋微丸、控釋微丸、緩釋微球或控釋微球。
8.如權利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復方制劑的制備方法。
9.如權利要求1-4之一所述的復方制劑在制備治療抗血小板聚集或抗凝血藥物中的應用。
10.如權利要求1-4之一所述的復方制劑在制備治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞或局部缺血性腦血管障礙藥物中的應用。
11.權利要求3特征之一，采用雙層或多層技術，既解決隔絕制造過程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應，又通過環(huán)糊精包合技術解決口服后進入胃內，酸性藥物與堿性藥物的反應，徹底解決兩種藥物之間的直接作用，并且通過堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血復方制劑及制備方法，特征在于由阿司匹林2-180份，重質碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份制成，其中阿司匹林和堿性藥物重質碳酸鎂、甘羥鋁在不同的內外層，同時采用在阿司匹林層與緩沖層使用包含材料制成包合物，既解決隔絕制造過程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應，又解決口服后進入胃內，酸性藥物與堿性藥物的反應，堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，堿性藥物又可使胃排空加快，使阿司匹林迅速進入小腸，加快吸收。本發(fā)明同時公開了該復方制劑在制備治療抗血小板聚集或抗凝血藥物方面，尤其是不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面的應用。
文檔編號A61P7/02GK102961398SQ20121010566
公開日2013年3月13日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權日2012年4月12日
發(fā)明者黃德歡 申請人:廣州諾金制藥有限公司