專利名稱：一種單一糖簇及雜合糖簇化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一類新的單一糖簇和雜合糖簇，及其制備方法和在抗粘附、抗休克藥物生物學(xué)研究中的用途。
背景技術(shù)：
內(nèi)毒素休克(Endotoxic Shock, ES)是由革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素引起的一種以組織低灌流、低血壓及器官功能障礙為主要特征的全身危重綜合征。全身血管低反應(yīng)性、廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞激活或損傷、彌散性血管內(nèi)凝血甚至多器官功能障礙是ES的典型病理生理 改變。由于ES的高發(fā)病率和高死亡率，引起了人們的廣泛關(guān)注。內(nèi)毒素由脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)與蛋白質(zhì)復(fù)合而成。脂多糖為革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜表面的主要組成成分，在細(xì)菌和外界環(huán)境的相互作用中扮演著重要角色。臨床上，ES主要由革蘭陰性菌感染或腸道細(xì)菌移位引起，細(xì)菌在大量繁殖代謝的過程中持續(xù)裂解，形成大量的細(xì)胞外膜碎片，即LPS5LPS向周圍組織器官或經(jīng)血液及淋巴移位，進(jìn)入脈管系統(tǒng)中的大部分LPS與血衆(zhòng)中脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharidebinding protein, LBP)結(jié)合，形成LPS-LBP復(fù)合物。LPS-LBP又與⑶14分子結(jié)合，形成LPS-LBP-CD14 復(fù)合物，并通過糖基憐脂酸肌醇(glucosyl phosphatidyl inositol, GPI)錨定于細(xì)胞膜上。CD14沒有胞漿區(qū)內(nèi)段，所以CD14不能直接向細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞信號。研究發(fā)現(xiàn)，LPS細(xì)胞膜受體主要是Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)，LPS通過與TLR4結(jié)合將LPS的刺激信號向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，即激活細(xì)胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)的基因表達(dá)系統(tǒng)(MAPK、NF-K B 等)(Palsson-McDermott EM, O Neill LA. Signal transduction by thelipopolysaccharide receptor,Toll-like receptor-4. Immunology,2004,113(2) :153 162)。繼而激活了細(xì)胞粘附分子、TNF-α、IL_6等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)(Andreakos E, SacreSM, Smith C, et al. Distinct pathways of LPS-induced NF-kappaB activation andcytokine production in human myeloid and nonmyeloid cells defined by selectiveutilization of MyD88 andMal/TIRAP. Blood,2004，103(6) :2229 2237)。同時，LPS和TNF-α等細(xì)胞因子引起了白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的全面活化，導(dǎo)致黏附分子的上調(diào)，促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附和侵潤，加重炎癥反應(yīng)(Karima, R. , Matsumoto,
S., Higashi, H. , Matsushima, K. The molecular pathoenesis of endotoxic shock andorgan failure. Mol. Med. Today, 1999, (5) :123-132)。這種由血管內(nèi)外吞卩遼細(xì)胞引起的損傷，與其他途徑引起的損傷一起，最終將導(dǎo)致多器官功能衰竭。前人的研究已經(jīng)證實(shí)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用在休克的發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位(Spronk, P. E. , Zandstra, D. F, Ince, C. :Bench-to_bedside review sepsisis a disease of the microcirculation. Crit. Care, 2004, (8) :462-468)。在休克的發(fā)病過程中，有效循環(huán)血量減少而致的微循環(huán)障礙是多數(shù)休克發(fā)生的共同基礎(chǔ)。休克持續(xù)一段時間，血液流速明顯降低，特別是在血流緩慢的微靜脈；加上組胺的作用使血管通透性增力口，血漿外滲，血液黏度增高；灌流壓下降，可導(dǎo)致白細(xì)胞滾動、貼壁、粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，嵌塞毛細(xì)血管或在微靜脈附壁黏著，使血流受阻，毛細(xì)血管后阻力增加。這種粘附是透過粘附分子介導(dǎo)的。粘附并激活的白細(xì)胞通過釋放氧自由基和溶酶體導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞損傷，進(jìn)一步引起微循環(huán)障礙及組織損傷(王萬鐵，病理生理學(xué)，2006)。因此，抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附可作為治療內(nèi)毒素休克的重要手段。在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過程中，由于黏附分子的糖鏈結(jié)構(gòu)及其配體直接參與黏附分子與其受體的相互作用。因此基于粘附過程的小分子寡糖抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。其典型代表為唾液酸化路易斯X(sLeX)，SLeX是一種可結(jié)合到所有選擇素的四糖。這就引起了在SLeX的基礎(chǔ)上對選擇素抑制劑的研究。目前已報(bào)道了很多針對選擇素的糖類抑制劑，如包含 sLeX 的寡糖和其他類似物(Kaila, N. , Thomas, B. E Design and synthesis of sialylLewis(x)mimics as E-and P-selectin inhibitors. Med. Res. Rev. 2002,(22) :566-601.)。此類化合物一般合成難度較大，成本較高。另一方面，基于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的另一類重要粘附分子一整合素的糖類抑制劑則未見報(bào)道。本發(fā)明人研究小組的前期研究表明，乳糖簇具有抗粘附活性，其作用靶點(diǎn)為白細(xì)胞上的β 2整合素⑶Ilb/⑶18。然而，現(xiàn)有技術(shù)中未報(bào)道以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、纖維二糖為母體的單一糖簇以及乳糖和甘露糖組合而成的雜合糖簇化合物及其活性。此外，從藥物的耐藥性、半衰期、口服生物利用度、合成成本及工藝等方面考慮，本領(lǐng)域存在進(jìn)一步研發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗粘附活性化合物的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)制備了以不同糖母體綴合的單一糖簇及雜合糖簇化合物，而且這些化合物具有抗粘附、抗內(nèi)毒素休克活性，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。本發(fā)明的目的是提供一種單一糖簇及雜合糖簇化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供上述化合物的用途。本發(fā)明的第四個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。具體地說，本發(fā)明提供了一種式(I)所示的單一糖簇或雜合糖簇化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的單一糖簇或雜合糖簇化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物，其中，式(I)化合物中m為2、4、6、或 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物，其中，式(I)化合物中Y為下列基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物，選自下列化合物(N- {2-[I，3- 二 -O- 二 - (0- @ -D-吡喃葡萄糖基)丙基]} -2-氨基-戊二酰胺；(N- {2-[I，3- 二 -0- 二 - (0- @ -D-吡喃半乳糖基)丙基]} -2-氨基-戊二酰胺； (N-{2-[I，3-二-0-二-
丙基]I ~2~氨基-戍二酰胺； (N- {2- [I- (0- P -D-吡喃半乳糖基-(I — 4) - P -D-吡喃葡萄糖基)-3- (0- a -D-吡喃甘露糖基)]丙基}_戊二酰胺； (N- {2- [I- (0- P -D-吡喃半乳糖基-(I — 4) - P -D-吡喃葡萄糖基)-3- (0- a -D-吡喃甘露糖基)]丙基}-均苯三酰胺； (N- {2-N- [I- (0- P -D-吡喃半乳糖基-(I — 4) - P -D-吡喃葡萄糖基)-3- (0- a -D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺。
5.包含權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物的藥物組合物。
6.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物在制備抗粘附藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單一糖簇或雜合糖簇化合物在制備內(nèi)毒素休克保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示單一糖簇及雜合糖簇化合物，其中式(I)化合物中取代基定義詳見說明書。此外，還公開了這類化合物的制備方法、藥物組合物。該類化合物具有抗粘附、內(nèi)毒素休克保護(hù)作用。
文檔編號A61P29/00GK102702277SQ201210106980
公開日2012年10月3日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者婁清華, 孟祥豹, 尹昭軍, 李中軍, 李慶, 李樹春, 趙智輝 申請人:北京大學(xué)