專利名稱：含有纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切的說，是涉及一種含活性成分纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪的膠囊劑，以及制備該藥劑的方法。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約25%的人口患有高血壓疾病，血壓的控制率不甚理想，采用單方藥物控制血壓達(dá)標(biāo)率不到50%。多年的臨床實(shí)踐證明，50%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥或復(fù)方。美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查與審核委員會(huì)報(bào)道顯示僅有27%診斷為高血壓患者的血壓可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推薦使用多種藥物聯(lián)合方案,聯(lián)合用藥已成為臨床抗高血壓的普遍策略。伴心血管高?；驑O高危因素的高血壓患者大多需要以聯(lián)合用藥作為起始治療。最新上市的一種新型組合_ARB9(血管緊張素受體抑制劑)與CCB (鈣通道阻滯齊U)以其優(yōu)化的降壓療效和互補(bǔ)的作用機(jī)制引人關(guān)注?？偟膩碚f，高血壓疾病患者采用復(fù)方藥物治療，順應(yīng)性將得到提高，療效明顯優(yōu)于單一藥物治療。纈沙坦是一種特異強(qiáng)的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，ATl受體亞型對(duì)血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對(duì)ATl受體沒有任何部分激動(dòng)劑的活性，纈沙坦與ATl的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍，纈沙坦口服吸收后達(dá)峰時(shí)間為2-4小時(shí)，絕對(duì)生物利用度約為25%。氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990首次在英國(guó)上市，臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時(shí)間長(zhǎng)(24h長(zhǎng)效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美國(guó)FDA認(rèn)定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，是治療高血壓的首選藥物。J. E. Arrowsmith等人的研究進(jìn)一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是兩個(gè)對(duì)映體中的左旋體-左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍。是外消旋的2倍。美國(guó)Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓、不僅療效上優(yōu)于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide, HCT)為嗪類利尿劑。其化學(xué)名稱為6_氯-3,4 二氫-2H-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，實(shí)驗(yàn)證明氫氯噻嗪對(duì)腎有直接作用，噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗端皮質(zhì)部分，抑制該部位對(duì)氯離子的主動(dòng)再吸收和鈉離子的被動(dòng)再吸收，造成體內(nèi)鈉水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少，從而起到初期降壓作用。氫氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，進(jìn)食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。氨氯地平和纈沙坦都是各自治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍品種，其中，纈沙坦(商品名代文)2006年的銷售額超過了 60億美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名絡(luò)活喜 :)，在2006年的銷售額為50億美元，在我國(guó)正處于成長(zhǎng)上升期。纈沙坦氨氯地平片與目前美國(guó)治療指南的推薦意見一致，即對(duì)適合的病人就應(yīng)該采用聯(lián)合用藥。研究指出，近80%的病人需要多藥聯(lián)合治療，以幫助血壓達(dá)標(biāo)。隨著纈沙坦氨氯地平片的一線用藥批準(zhǔn)，醫(yī)生控制血壓的治療策略將可以得到簡(jiǎn)化。對(duì)于那些需要多種治療來實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的病人，采用固定復(fù)方制劑作為一線治療方案優(yōu)于由一種藥物開始治療，接著增加劑量繼而再加用另一種藥物的階梯治療方案。由于纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪具有不同的作用機(jī)理，三藥聯(lián)合后纈沙坦通過維持緊張素II受體結(jié)合，抑制了這種有力的內(nèi)源性血管收縮劑，氨氯地平通過阻止鈣離子進(jìn)入血管壁內(nèi)來降低總的外周血管阻力，氫氯噻嗪通過利尿排納和腎外作用機(jī)制降壓。這三種作用機(jī)制互補(bǔ) ，三藥聯(lián)合治療是比較理想的組合，具有1+1+1 > 3的療效，并且副作用相互抵消，可用于治療單藥治療后血壓得不到充分控制的高血壓。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪片復(fù)方制劑(商品名Exforge HCT)上市,用于治療高血壓。Exforge HCT提供了五種固定劑量的繳沙坦/氨氯地平 / 氫氯噻嗪的組合(mg) :160/5/12. 5 和 320/10/25、160/10/12. 5、160/5/25、160/10/25。這些組合對(duì)那些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者是一種重要的新選擇。臨床上仍然需要有由上述三類藥物組合例如由纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，例如具有固定劑量的膠囊劑，來治療高血壓病，膠囊劑在制劑工藝上由于不需要進(jìn)行壓片而可以避免諸多制劑制造上的麻煩并且生產(chǎn)周期相對(duì)較短。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供由纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，該藥物組合為具有固定劑量的膠囊劑，為臨床提供用于治療高血壓的有效治療藥劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪三者為活性成分配制成的具有特定配方的膠囊劑，具有優(yōu)良的藥劑學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明第一方面涉及劑型為膠囊劑的藥物組合物，S卩，該膠囊劑為硬膠囊劑，其包括膠囊殼以及包裹在該膠囊殼內(nèi)部的內(nèi)容物。在未特別另外說明的情況下，本發(fā)明提及膠囊劑時(shí)，特別是提及本發(fā)明膠囊劑的配方組成時(shí)，均是指包裹在膠囊殼內(nèi)部的內(nèi)容物的配方組成。因此，本發(fā)明第一方面涉及一種膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平1-10重量份、氫氯噻嗪5-50重量份、微晶纖維素50-300重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉20-200重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中左旋氨氯地平的量為2-8重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，左旋氨氯地平的量為2-6重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，左旋氨氯地平的量為
2.5-5重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中氫氯噻嗪的量為10-40重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12-30重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12. 5-25重量份根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中微晶纖維素的量為75-250重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素的量為90-225重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素的量為100-210重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中乳糖和/或預(yù)膠化淀粉的量為25-175重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳糖和/或預(yù)膠化淀粉的量為40-150重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳糖和/或預(yù)膠化淀粉的量為50-120重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平2-6重量份、氫氯噻嗪12-30重量份、微晶纖維素90-225重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉40-150重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氫氯噻嗪12. 5-25重量份、微晶纖維素100-210重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉50-120重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其基本上具有如任一實(shí)施例所述的配方。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中，即每粒膠囊中，含活性成分繳沙坦的量可以為20 400mg,例如約40mg、約80mg、約160mg或約320mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分左旋氨氯地平的量可以為O. 5 10mg，例如約I. 25、約2. 5mg或約5mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分氫氯噻嗪的量可以為2 50mg,例如約6. 25mg、約12. 5mg或約25mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的纈沙坦是纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的左旋氨氯地平為左旋氨氯地平苯磺酸鹽或馬來酸鹽或左旋氨氯地平的其它藥用鹽，優(yōu)選為苯磺酸左旋氨氯地平。在本發(fā)明中，提及左旋氨氯地平的量時(shí)，如未另外明確指明，均是指左旋氨氯地平游離堿的量，如以其藥用鹽投料或處理時(shí)，標(biāo)示的量均相當(dāng)于左旋氨氯地平游離堿的量。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述任選的藥學(xué)可接受的載體是指除了微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉以外的其它藥學(xué)可接受的載體，該載體選自填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉及其組合。需要說明的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，本發(fā)明所用的微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉，它們?cè)谒巹┲圃祛I(lǐng)域具有填充劑、稀釋齊U、崩解劑等功能。根據(jù)本發(fā)明，其中所述填充劑選自甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氫鈣等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、共聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素等的一種或幾種；還可以是作為潤(rùn)濕劑的水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明， 其中所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑選自微粉硅膠等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇等的一種或幾種。需要說明的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，助流劑和潤(rùn)滑劑二者可以互換使用。根據(jù)本發(fā)明，其中所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述包衣材料包括歐巴代、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素、共聚維酮、藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，其中所述崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或其組合。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑優(yōu)選微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂或其組合。在本發(fā)明中，所述填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。例如稀釋劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約60%，優(yōu)選2%至50%，優(yōu)選5至30%。又例如崩解劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約50 %，優(yōu)選2 %至25 %，優(yōu)選5至15 %，優(yōu)選5至10 %。又例如粘合劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約50%，優(yōu)選2%至25%，優(yōu)選5至15%，優(yōu)選5至10%。又例如潤(rùn)滑劑和/或助流劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約20%，優(yōu)選O. 5%至10%，優(yōu)選
O.5 至 5%，優(yōu)選 O. 5 至 2.5%。在本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中，所述微晶纖維素的重量是乳糖和/或預(yù)膠化淀粉的重量的O. 5 5倍，優(yōu)選O. 75 4倍，優(yōu)選O. 8 3倍，還優(yōu)選I. 5 3倍。在本發(fā)明中，纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪可以根據(jù)已知技術(shù)制備得到，或者可以直接從市場(chǎng)上購(gòu)得。本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面膠囊劑的方法，其包括如下步驟將各活性成分和輔料粉碎成可通過孔徑小于60目的細(xì)粉(例如各活性成分和輔料可以通過60-120目的篩子，例如可以通過80-100目的篩子)；采用干法制粒法或者濕法制粒法，將各活性成分分別或者一起與輔料制成顆粒，任選地對(duì)顆粒進(jìn)行干燥；將所得顆粒裝入空芯膠囊殼中，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其采用于法制粒法，包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉，以及任選的其它藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；
b)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪三者與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將三種活性成分中的任意兩種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻，并將另一種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；在獲得上述各種方式所得混合物的過程中任選地加入藥學(xué)可接受的載體(尤其是填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑)； c)將步驟b得到的混合物壓實(shí)(可以使用任何合適的手段實(shí)現(xiàn)壓實(shí)，通常使用滾轉(zhuǎn)壓實(shí)機(jī)在約20-60kn，也可以通過將混合粉末預(yù)壓為大片然后減小其尺寸來實(shí)現(xiàn)壓實(shí))得到壓緊物，再將該壓緊物碾磨(可以使用任何形式研磨)，用16-20目篩整粒，備用；d)將步驟c得到的顆粒與任選的潤(rùn)滑劑和/或助流劑以及任選的崩解劑混合均勻，即得本發(fā)明膠囊劑藥物組合物，該組合物可以填充到合適大小的膠囊殼中，成為膠囊形式的藥劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其采用濕法制粒法，包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉，以及任選的其它藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；b)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪三者與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將三種活性成分中的任意兩種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻，并將另一種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；在獲得上述各種方式所得混合物的過程中任選地加入藥學(xué)可接受的載體(尤其是填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑)；c)將步驟b得到的混合物，用粘合劑或者潤(rùn)濕劑制軟材，用16-20目篩制粒，干燥，整粒；d)將步驟c得到的顆粒與任選的潤(rùn)滑劑和/或助流劑以及任選的崩解劑混合均勻，即得本發(fā)明膠囊劑藥物組合物，該組合物可以填充到合適大小的膠囊殼中，成為膠囊形式的藥劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述任選的崩解劑可采用內(nèi)加法、外加法或者其組合的方式加入到混合顆粒中。即，所述任選的崩解劑可以在步驟b的混合過程中加入，亦可以在步驟d的混合過程中加入。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。在本發(fā)明中提供了一種膠囊劑，具體是提供一種具有特定配方的藥物組合物，該藥物組合物包裹在膠囊殼中，所述膠囊殼沒有特別的限定。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑時(shí)，具有如本發(fā)明所述特定的配方的膠囊劑具有優(yōu)良的溶出性能。
具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例/實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。在以下實(shí)施例中，如未另外說明，所用的左旋氨氯地平是其苯磺酸鹽。實(shí)施例I :纈沙坦左旋氨氯地平氫氯噻嗪膠囊(160/2. 5/12. 5mg)
權(quán)利要求
1.一種膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平ι- ο重量份、氫氯噻嗪5-50重量份、微晶纖維素50-300重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉20-200重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中左旋氨氯地平的量為2-8重量份；氫氯噻嗪的量為10-40重量份；微晶纖維素的量為75-250重量份；和/或乳糖和/或預(yù)膠化淀粉的量為25-175重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平2-6重量份、氫氯噻嗪12-30重量份、微晶纖維素90-225重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉40-150重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氫氯噻嗪12. 5-25重量份、微晶纖維素100-210重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉50-120重量份，和任選的藥學(xué)可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中，含活性成分纈沙坦的量可以為20 400mg,例如約40mg、約80mg、約160mg或約320mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的膠囊劑，其中所述的纈沙坦是纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；和/或所述的左旋氨氯地平為左旋氨氯地平苯磺酸鹽或馬來酸鹽或左旋氨氯地平的其它藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的膠囊劑，其中所述任選的藥學(xué)可接受的載體是指除了微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉以外的其它藥學(xué)可接受的載體，該載體選自填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉及其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的膠囊劑，其中所述填充劑選自甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氫鈣等的一種或幾種；所述粘合劑和/或潤(rùn)濕劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、共聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、水、合適濃度的藥用乙醇溶液；所述崩解劑選自羧甲基淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等的一種或幾種；助流劑和/或潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇等的一種或幾種。
9.制備權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)的膠囊劑的方法，其包括如下步驟將各活性成分和輔料粉碎成可通過孔徑小于60目的細(xì)粉；采用干法制粒法或者濕法制粒法，將各活性成分分別或者一起與輔料制成顆粒，任選地對(duì)顆粒進(jìn)行干燥；將所得顆粒裝入空芯膠囊殼中，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，當(dāng)采用干法制粒法時(shí)，包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉，以及任選的其它藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；b)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪三者與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將三種活性成分中的任意兩種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻，并將另一種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；在獲得上述各種方式所得混合物的過程中任選地加入藥學(xué)可接受的載體(尤其是填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑);c)將步驟b得到的混合物壓實(shí)(可以使用任何合適的手段實(shí)現(xiàn)壓實(shí)，通常使用滾轉(zhuǎn)壓實(shí)機(jī)在約20-60kn，也可以通過將混合粉末預(yù)壓為大片然后減小其尺寸來實(shí)現(xiàn)壓實(shí))得到壓緊物，再將該壓緊物碾磨(可以使用任何形式研磨)，用16-20目篩整粒，備用；d)將步驟c得到的顆粒與任選的潤(rùn)滑劑和/或助流劑以及任選的崩解劑混合均勻，即得本發(fā)明膠囊劑藥物組合物，該組合物可以填充到合適大小的膠囊殼中，成為膠囊形式的藥劑；當(dāng)采用濕法制粒法時(shí)，包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉，以及任選的其它藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；b)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪三者與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；或者將三種活性成分中的任意兩種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻，并將另一種與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉混合均勻；在獲得上述各種方式所得混合物的過程中任選地加入藥學(xué)可接受的載體(尤其是填充劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑);c)將步驟b得到的混合物，用粘合劑或者潤(rùn)濕劑制軟材，用16-20目篩制粒，干燥，整粒;d)將步驟c得到的顆粒與任選的潤(rùn)滑劑和/或助流劑以及任選的崩解劑混合均勻，即得本發(fā)明膠囊劑藥物組合物，該組合物可以填充到合適大小的膠囊殼中，成為膠囊形式的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有纈沙坦、左旋氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑及其制法。該膠囊劑是以纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪活性成分為原料，包括一種或多種可藥用的賦形劑，其制備方法是將纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑，干法制?；驖穹ㄖ屏?，然后填充膠囊。本發(fā)明提供的膠囊劑可用于治療高血壓，療效顯著。
文檔編號(hào)A61K31/41GK102614188SQ20121011138
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月17日
發(fā)明者劉津愛, 劉穎慧, 王明新, 王愛玲 申請(qǐng)人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司