專利名稱：含有纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切的說，是涉及一種含活性成分纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的片劑，以及該片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約25%的人口患有高血壓疾病，血壓的控制率不甚理想，采用單方藥物控制血壓達(dá)標(biāo)率不到50%。多年的臨床實(shí)踐證明，50%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥或復(fù)方。美國健康與營養(yǎng)檢查與審核委員會(huì)報(bào)道顯示僅有27%診斷為高血壓患者的血壓可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推薦使用多種藥物聯(lián)合方案,聯(lián)合用藥已成為臨床抗高血壓的普遍策略。伴心血管高?；驑O高危因素的高血壓患者大多需要以聯(lián)合用藥作為起始治療。最新上市的一種新型組合_ARB9(血管緊張素受體抑制劑)與CCB (鈣通道阻滯齊U)以其優(yōu)化的降壓療效和互補(bǔ)的作用機(jī)制引人關(guān)注?？偟膩碚f，高血壓疾病患者采用復(fù)方藥物治療，順應(yīng)性將得到提高，療效明顯優(yōu)于單一藥物治療。纈沙坦是一種特異強(qiáng)的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，ATl受體亞型對(duì)血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對(duì)ATl受體沒有任何部分激動(dòng)劑的活性，纈沙坦與ATl的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍，纈沙坦口服吸收后達(dá)峰時(shí)間為2-4小時(shí)，絕對(duì)生物利用度約為25%。氨氯地平(Amlodipine)是新一代I丐離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990首次在英國上市，臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時(shí)間長(zhǎng)(24h長(zhǎng)效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美國FDA認(rèn)定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，是治療高血壓的首選藥物。氨氯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，臨床上主要用其苯橫酸鹽。其化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)_4_ (2-氯苯基)_1，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過特異性離子進(jìn)入細(xì)胞。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對(duì)平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。氨氯地平是外周動(dòng)脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，氨氯地平不影響血漿鈣濃度。J. E. Arrowsmith等人的研究進(jìn)一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是兩個(gè)對(duì)映體中的左旋體-左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍。是外消旋的2倍。美國Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓、不僅療效上優(yōu)于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide, HCT)為嗪類利尿劑。其化學(xué)名稱為6_氯-3,4 二氫-2H-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，實(shí)驗(yàn)證明氫氯噻嗪對(duì)腎有直接作用，噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗端皮質(zhì)部分，抑制該部位對(duì)氯離子的主動(dòng)再吸收和鈉離子的被動(dòng)再吸收，造成體內(nèi)鈉水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少，從而起到初期降壓作用。氫氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，進(jìn)食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。 氨氯地平和纈沙坦都是各自治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍品種，其中，纈沙坦(商品名代文 )2006年的銷售額超過了 60億美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名絡(luò)活喜 )，在2006年的銷售額為50億美元，在我國正處于成長(zhǎng)上升期。纈沙坦氨氯地平片與目前美國治療指南的推薦意見一致，即對(duì)適合的病人就應(yīng)該采用聯(lián)合用藥。研究指出，近80%的病人需要多藥聯(lián)合治療，以幫助血壓達(dá)標(biāo)。隨著纈沙坦氨氯地平片的一線用藥批準(zhǔn)，醫(yī)生控制血壓的治療策略將可以得到簡(jiǎn)化。對(duì)于那些需要多種治療來實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的病人，采用固定復(fù)方制劑作為一線治療方案優(yōu)于由一種藥物開始治療，接著增加劑量繼而再加用另一種藥物的階梯治療方案。由于纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪具有不同的作用機(jī)理，三藥聯(lián)合后纈沙坦通過維持緊張素II受體結(jié)合，抑制了這種有力的內(nèi)源性血管收縮劑，氨氯地平通過阻止鈣離子進(jìn)入血管壁內(nèi)來降低總的外周血管阻力，氫氯噻嗪通過利尿排納和腎外作用機(jī)制降壓。這三種作用機(jī)制互補(bǔ)，三藥聯(lián)合治療是比較理想的組合，具有1+1+1 > 3的療效，并且副作用相互抵消，可用于治療單藥治療后血壓得不到充分控制的高血壓。目前，美國FDA批準(zhǔn)諾華公司的氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪片復(fù)方制劑(商品名Exforge HCT)上市,用于治療高血壓。Exforge HCT提供了五種固定劑量的繳沙坦/氨氯地平 / 氫氯噻嗪的組合(mg) :160/5/12. 5 和 320/10/25、160/10/12. 5、160/5/25、160/10/25。這些組合對(duì)那些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者是一種重要的新選擇。臨床上仍然需要有由上述三類藥物組合例如由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，例如具有固定劑量的片劑，來治療高血壓病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，該藥物組合為具有固定劑量的片劑，為臨床提供用于治療高血壓的有效治療藥劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪三者為活性成分，將它們與特定輔料混合制成的片劑，具有優(yōu)良的藥劑學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供一種片劑，其包括纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪、微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉、和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平1-20重量份、氫氯噻嗪5-50重量份、微晶纖維素50-500重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉20-200重量份，和和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨氯地平的量為2-12重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨氯地平的量為2. 5-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中氫氯噻嗪的量為10-40重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12-30重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12. 5-25重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2-12重量份、氫氯噻嗪12-30重量份、微晶纖維素75-300重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉30-150重量份，和和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2-12重量份、氫氯噻嗪12-30重量份、微晶纖維素80-200重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉30-100重量份，和和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2. 5-10重量份、氫氯噻嗪12. 5-25重量份、微晶纖維素100-180重量份、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉40-80重量份，和和任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述微晶纖維素重量是乳糖和預(yù)膠化淀粉重量的O. 5-5倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微晶纖維素重量是乳糖和預(yù)膠化淀粉重量的1-4倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微晶纖維素重量是乳糖和預(yù)膠化淀粉重量的I. 5-3. 5倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微晶纖維素重量是乳糖和預(yù)膠化淀粉重量的2-3倍。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其是單層片劑、雙層片劑或三層片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑是單層片劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其可以任選地被包衣。包衣材料可選自歐巴代系列、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥乙基纖維素、二氧化鈦、明膠、甘油、異丙醇、聚乙二醇等的一種或幾種，優(yōu)選水溶性或胃溶型歐巴代。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述的纈沙坦是纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的 鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述的氨氯地平為氨氯地平的消旋體或者是氨氯地平的左旋體。在本發(fā)明中，如未另外地說明時(shí)，提及的氨氯地平可以是消旋氨氯地平或者是左旋氨氯地平。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述的氨氯地平為氨氯地平苯磺酸鹽或馬來酸鹽或氨氯地平的其它藥用鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。在本發(fā)明中，提及氨氯地平的量時(shí)，如未另外明確指明，均是指氨氯地平游離堿的量，如以其藥用鹽投料或處理時(shí)，標(biāo)示的量均相當(dāng)于氨氯地平游離堿的量。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述載體包括下列的一種/類或多種/類其它稀釋劑(即，除了微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉以外的其它種類的稀釋劑)、崩解劑、粘合齊U、潤(rùn)濕劑(制備過程中使用但在終產(chǎn)物中可基本被除去)、潤(rùn)滑劑、助流劑等。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述其它稀釋劑選自蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其它稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其它稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述粘合劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇。在本發(fā)明中，所述粘合劑還包括上述所列粘合劑的含水溶液，它們?cè)谥苽漕w粒時(shí)配成水溶液，得到顆粒成品后其中的水基本上被除去。在本發(fā)明中，制備片時(shí)使用到的潤(rùn)濕劑可以是水或者適宜濃度的乙醇。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中所述粘合劑選自聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、共聚維酮，藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或其組合；助流劑優(yōu)選微粉硅膠；潤(rùn)滑劑優(yōu)選滑石粉，硬脂酸鎂或其組合。根據(jù)本發(fā)明，其中 所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇等的一種或幾種。需要說明的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，助流劑和潤(rùn)滑劑二者可以互換使用。根據(jù)本發(fā)明，其中所述包衣材料包括歐巴代、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇等的一種或幾種。在本發(fā)明片劑中，各種任選的載體，其用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)它們?cè)诠腆w制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。在本發(fā)明中，粘合劑的量可以不作特限定，特別是對(duì)于在制備過程中配制成溶液或混懸液使用的粘合劑，例如制成I. 8%羥丙甲纖維素水溶液使用的粘合劑，它們的用量可不作特別的限定。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員清楚，此類粘合劑用量根據(jù)工藝流程適量使用即可。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其基本上具有如任一實(shí)施例所述的配方。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中每個(gè)制劑單位中，即每粒片劑中，含活性成分纈沙坦的量可以為20 400mg,例如約40mg、約80mg、約160mg或約320mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分氨氯地平的量可以為O. 5 20mg，例如約I. 25、約2. 5mg、約5mg、約7. 5mg、約10mg、約12. 5mg、約15mg、或約20mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分氫氯噻嗪的量可以為2 50mg,例如約6. 25mg、約12. 5mg 或約 25mg。在本發(fā)明中，所述填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。例如所述其它稀釋劑存在于本發(fā)明片劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約60 %，例如2 %至50 %，例如5至30 %，例如5至20 %。又例如崩解劑存在于本發(fā)明片劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約50%，例如2%至25%，例如5至15%，例如5至10%。又例如粘合劑存在于本發(fā)明片劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約
O.5至約50%，例如I %至25%，例如2至15%，例如2至10%。又例如潤(rùn)滑劑和/或助流劑存在于本發(fā)明片劑的藥物組合物中時(shí),其占組合物總重量的約O. 5至約20%，例如O. 5%至10%，例如O. 5至5%，例如O. 5至2. 5%。在本發(fā)明中，纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪可以根據(jù)已知技術(shù)制備得到，或者可以直接從市場(chǎng)上購得。根據(jù)本發(fā)明第一方面的片劑，其是通過本發(fā)明第二方面所述方法制備的。為此，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面片劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分一起地或者分別地與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合，制粒，壓片，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述制?？梢允歉煞ㄖ屏；蛘呤菨穹ㄖ屏?。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述干法制粒法包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；
b)壓制單層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；壓制雙層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪的任意兩種活性成分和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻，將另一種活性成分和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；壓制三層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；c)將步驟b得到的混合物壓實(shí)(可以使用任何合適的手段實(shí)現(xiàn)壓實(shí)，通常使用滾轉(zhuǎn)壓實(shí)機(jī)在約20_60kn，也可以通過將混合粉末預(yù)壓為大片然后減小其尺寸來實(shí)現(xiàn)壓實(shí))得到壓緊物； d)將步驟c得到的壓緊物碾磨(可以使用任何形式研磨)用16-20目篩整粒，備用；e)將步驟d得到的顆粒和任選的潤(rùn)滑劑或助流劑混合均勻，壓制成片；f)任選地對(duì)步驟e得到的片劑進(jìn)行包薄膜衣，得薄膜衣片。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述濕法制粒法包括以下步驟a)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體分別過80-100目篩，備用；b)壓制單層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；壓制雙層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪的任意兩種活性成分和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻，將另一種活性成分和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；壓制三層片時(shí)將纈沙坦、左旋氨氯地平、氫氯噻嗪分別和微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合均勻；c)將步驟b得到的混合物，用粘合劑或者潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，用16-20目篩整粒;d)將步驟c得到的顆粒和任選的潤(rùn)滑劑或助流劑混合均勻，壓制成片；e)任選地對(duì)步驟d得到的片劑進(jìn)行包薄膜衣，得薄膜衣片。在本發(fā)明中，提及“乳糖和/或預(yù)膠化淀粉”時(shí)，是指微晶纖維素與乳糖和預(yù)膠化淀粉中的任一種或者兩種組合用于制備三種成分的片劑。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的片劑時(shí)，具有如本發(fā)明所述特定的配方的片劑具有優(yōu)良的溶出性能。
具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例/實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。在以下實(shí)施例中，如未另外說明，所用的氨氯地平是其苯磺酸鹽。僅提及氨氯地平而未涉及對(duì)映體關(guān)系時(shí)是指其外消旋體。以下各實(shí)施例和對(duì)照例壓制的片劑，如未另外說明，單層片劑均用同一型號(hào)的壓片機(jī)進(jìn)行壓制，雙層片和三層片使用多層壓片機(jī)進(jìn)行壓制，并且各種片劑在壓制時(shí)，將片劑的硬度均控制在8-lOkgf (即78 98N)的范圍內(nèi)(使用同一型號(hào)的片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定片劑硬度)。實(shí)施例I :制備含有三種活性成分的片劑
重量(g)
左旋氨氯地平 2. 5 氫氯噻曝12^5
纈沙坦160
微晶纖維素 130 乳糖50
交聯(lián)聚維酮25
硬脂酸鎂5
歐巴代Wm
共制成1000片制備方法將以上處方量主藥和輔料分別過80目篩，再將處方量的左旋氨氯地平與纈沙坦、氫氯噻嗪按等量遞加法混合均勻，然后將混合均勻的主藥與微晶纖維素、乳糖及75%的交聯(lián)聚維酮混合均勻后再壓制成壓緊物，將壓緊物研磨用20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂及剩余量的交聯(lián)聚維酮，混合均勻，測(cè)顆粒含量，壓片，即得?？梢匀芜x地進(jìn)一步對(duì)制備的素片進(jìn)行包衣，操作如下
將素片放入包衣鍋內(nèi)預(yù)熱30min，轉(zhuǎn)速為25_40rpm，片床溫度控制在35-45 °C，用
已配好的歐巴代薄膜包衣液，噴霧包衣，包衣增重為I. 5-3. 0%,檢驗(yàn)、包裝、得成品。實(shí)施例2 :制備含有三種活性成分的片劑
重量(g)
左旋氨氯地平 5 氫氯噻曝12^5
纈沙坦160
微晶纖維素135
乳糖60
交聯(lián)聚維酮30
硬脂酸鎂6
歐巴代Wm
共制成1000片制備方法將以上處方量主藥和輔料分別過80目篩，再將處方量的左旋氨氯地平與纈沙坦、
氫氯噻嗪按等量遞加法混合均勻，然后將混合均勻的主藥與微晶纖維素、乳糖及75%的交
聯(lián)聚維酮混合均勻后再壓制成壓緊物，將壓緊物研磨用20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂
及剩余量的交聯(lián)聚維酮，混合均勻，測(cè)顆粒含量，壓片?？梢匀芜x地進(jìn)一步對(duì)制備的素片進(jìn)
行包衣，操作如下將素片放入包衣鍋內(nèi)預(yù)熱30min，轉(zhuǎn)速為25_40rpm，片床溫度控制在35-45 °C，用
已配好的歐巴代薄膜包衣液，噴霧包衣，包衣增重為I. 5-3. 0%,檢驗(yàn)、包裝、得成品。實(shí)施例3 :制備含有三種活性成分的片劑
重量(g)
左旋氨氯地平 5 氫氯噻曝25
纈沙坦160
微晶纖維素 150
權(quán)利要求
1.一種片劑，其包括纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪、微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉、和任選的藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其包括 纈沙坦160重量份、 氨氯地平1-20重量份、 氫氯噻嗪5-50重量份、 微晶纖維素50-500重量份、 乳糖和/或預(yù)膠化淀粉20-200重量份，和 和任選的藥學(xué)可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份，和/或氫氯噻嗪的量為10-40重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其包括 纈沙坦160重量份、 氨氯地平2-12重量份、 氫氯噻嗪12-30重量份、 微晶纖維素75-300重量份、 乳糖和/或預(yù)膠化淀粉30-150重量份，和 和任選的藥學(xué)可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其包括 纈沙坦160重量份、 氨氯地平2-12重量份、 氫氯噻嗪12-30重量份、 微晶纖維素80-200重量份、 乳糖和/或預(yù)膠化淀粉30-100重量份，和 和任選的藥學(xué)可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其中所述微晶纖維素重量是乳糖和預(yù)膠化淀粉重量的O.5-5 倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其是單層片劑、雙層片劑或三層片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其中所述的氨氯地平為氨氯地平的消旋體或者是氨氯地平的左旋體。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的片劑，其中所述載體包括下列的一種/類或多種/類其它稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等。
10.制備權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述片劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分一起地或者分別地與微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉以及任選的藥學(xué)可接受的載體混合，制粒，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的片劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明片劑包括纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪、微晶纖維素、乳糖和/或預(yù)膠化淀粉、和任選的藥學(xué)可接受的載體。該片劑的制備方法是將纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤(rùn)滑劑，干法制?；驖穹ㄖ屏＃缓髩褐瞥蓡螌?、雙層或三層片。本發(fā)明片劑用于治療高血壓，療效顯著。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102614190SQ20121011142
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月17日
發(fā)明者劉津愛, 劉穎慧, 王明新, 王愛玲 申請(qǐng)人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司