專利名稱：一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物、片劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合，更具體的說涉及一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物、片劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是以持續(xù)高血糖為基 本生化特征的綜合征。由各種原因?qū)е乱葝u素相對或絕對不足以及不同程度的胰島素抵抗，使碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為糖尿病。隨著病程的延長，可出現(xiàn)廣泛的微血管及大血管病變，導致雙目失明、腎衰竭、肢端壞疽、心肌梗死及腦血管病變，嚴重威脅患者的生命。其中2型糖尿病占90% 95%，2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗和P細胞功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)所謂的"2型糖尿病"，是各種致病因素的作用下，經(jīng)過漫長的病理過程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液結(jié)構(gòu)平衡被破壞，血中胰島素效力相對減弱，經(jīng)過體內(nèi)反饋系統(tǒng)的啟動，首先累及胰島，使之長期超負荷工作失去代償能力。臨床上以高血糖為主要特點，糖尿病患者長期的血糖升高會加速胰島3細胞凋亡，造成廣泛的微血管、大血管及神經(jīng)病變，導致心、腦、腎等重要器官的功能損害甚至衰竭，嚴重威脅患者的生命。治需要嚴格控制血糖，保護靶器官。2型糖尿病患者趨于更早、更易發(fā)生心血管并發(fā)癥。除高血糖之外，血脂異常、纖溶平衡紊亂都是促進心血管事件發(fā)生的重要因素。鹽酸吡格列酮屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，可通過增強組織對胰島素的敏感性，提高細胞對葡萄糖和利用，而明顯降低空腹和餐后血糖。其作用機制與特異性激活過氧化物酶增殖體因子激活的二型受體有關(guān)，具有調(diào)節(jié)胰島素效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄及控制葡萄糖產(chǎn)生，轉(zhuǎn)動和利用的作用，能增加胰島素對肝臟、肌肉胰島素組織的敏感性，從而起到降糖作用。格列美脲是第三代磺酰脲類抗糖尿病藥，具有抑制肝葡萄糖合成、促進肌肉組織對外周葡萄糖的攝取及促進胰島素分泌的作用?，F(xiàn)在已有的格列美脲與吡格列酮組合藥物，中成分之一格列美脲通過刺激胰島素從功能性胰島P細胞中的釋放，降低2型糖尿病患者的血糖。通過一種非胰島素機制，格列美脲還能使外周組織對胰島素的敏感性增加。另一成分吡格列酮是強效的、高度選擇性的過氧化物酶體增生物激活受體-Y激動藥，可降低肝臟和外周的胰島素耐受性，從而增加胰島素依賴的葡萄糖利用，降低肝葡萄糖輸出。但是現(xiàn)有的藥物組合可以引起患者低血糖、以及肝腎損傷等疾病。中國專利(CN1857264A)公開了一種以鹽酸吡格列酮和格列美脲為活性成分的用用組合物及其制備方法、用于治療2型糖尿病。

發(fā)明內(nèi)容
針對背景技術(shù)中所述格列美脲與吡格列酮組合藥物的缺陷和不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物、片劑及其在治療糖尿病腎病中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)鹽酸吡格列酮可通過增強組織對胰島素的敏感性，提高細胞對葡萄糖和利用，其作用機制與特異性激活過氧化物酶增殖體因子激活的二型受體有關(guān)，具有調(diào)節(jié)胰島素效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄及控制葡萄糖產(chǎn)生，轉(zhuǎn)動和利用的作用，能增加胰島素對肝臟、肌肉胰島素組織的敏感性；格列美脲的降糖作用主要是通過與0細胞磺酰脲類受體結(jié)合，刺激0細胞分泌胰島素。吡啶甲酸鉻中的鉻是葡萄糖耐受因子(GTF)的主要組成部分。借助于GTF，胰島素可以將葡萄糖和重要氨基酸迅速傳輸，通過細胞膜，進入細胞，產(chǎn)生能量和形成組織。血糖濃度因此得以維持正常水平；吡啶甲酸鉻除了參與蛋白質(zhì)和碳水化合物的新陳代謝，有機鉻元素還在脂類的新陳代謝中起重要作用，能作為體內(nèi)血清膽固醇濃度調(diào)節(jié)劑，從而防止脂肪組織的堆積。本發(fā)明提供了一種鹽酸吡格列酮、格列美脲與吡啶甲酸鉻的藥物組合制劑，不僅能有效控制2型糖尿病患者血糖，改善胰島素抵抗，以及降糖外的調(diào)脂、改善血液纖溶系統(tǒng)活性作用。更重要的是還可以提高外周組織對胰島素的敏感性和活性，調(diào)節(jié)脂肪的代謝;對2型糖尿病以及糖尿病腎病具有良好療效。具體發(fā)明內(nèi)容如下
一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物，所述鹽酸吡格列酮與格列美脲的藥物組合中添加了吡啶甲酸鉻；其中，鹽酸吡格列酮與格列美脲的重量比為30:2-4。所述格列美脲與吡啶甲酸鉻的重量比為4-8:1-2。根據(jù)上述之一的藥物配方制備的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑的組分由鹽酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸鉻、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂組成。所述鹽酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸鉻、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂的重量比為 30:3:1:120:10:1。根據(jù)上述鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，所述藥物配方制備的片劑為由格列美脲與吡啶甲酸鉻為活性成分的第一層和鹽酸吡格列酮為活性成分的第二層組成的雙層片。所述第一層由格列美脲、吡啶甲酸鉻、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇和硬脂酸鎂組成。所述格列美脲、吡啶甲酸鉻、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸鎂的重量比為30:10:1:300:10:I0所述第二層由鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅。所述鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅的重量比為30:200:150:3:2。所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物及其片劑在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明的提供的藥物組合物不僅對于糖尿病具有良好的療效，并且對于早期糖尿病腎病也具有一定的治療作用。
具體實施例方式實施例I鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑的制備 格列美脲藥物組合物片劑的制備方法如下
I)鹽酸吡格列酮30g，稱取格列美脲3g，吡啶甲酸鉻lg，乳糖120g，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 10g，硬脂酸鎂lg。2)取鹽酸吡格列酮、格列美脲原料藥和吡啶甲酸鉻采用惰性氣體氣流粉碎制備成為粒徑小于2u m的粉末；乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂過篩處理制備成小于250// m的粉末。3)取 處方量的格列美脲，鹽酸吡格列酮，吡啶甲酸鉻，乳糖，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂。加入三維運動混合機中，混合時間15-30分鐘，即得總混物。4)總混物直接壓片，得到格列美脲藥物組合物片劑1000片作為實驗組I。按上述方法，稱取鹽酸吡格列酮30g，稱取格列美脲2g,吡啶甲酸鉻0. 25g，乳糖120g，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10g，硬脂酸鎂lg。得到實驗組II。 按上述方法，稱取鹽酸吡格列酮30g，稱取格列美脲4g，吡啶甲酸鉻lg，乳糖120g，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10g，硬脂酸鎂lg。得到實驗組III。按上述方法，稱取鹽酸吡格列酮30g，稱取格列美脲4g，吡啶甲酸鉻0. 25g，乳糖120g，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10g，硬脂酸鎂lg。得到實驗組IV。實施例2鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物雙層片劑的制備
稱取第一層原料格列美脲3g、吡啶甲酸鉻lg、氫氧化鈉0. lg、葡甲胺30g、山梨醇Ig和硬脂酸鎂0. Ig;將格列美脲、吡啶甲酸鉻、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇制成軟材，18-24目篩制粒，得到的濕粒于50°C下干燥，16-24目篩整粒，整粒后加入硬脂酸鎂混合均勻；
稱取第二層鹽酸吡格列酮30g、微晶纖維素200g、磷酸氫鈣150g、硬脂酸鎂3g和二氧化硅2g?；旌暇鶆?；
通過雙層壓片機將將第一層和第二層原料通過兩次壓片制備得到鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物雙層片。實施例3鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物對糖尿病的治療活性考察
研究證明，胰島素抵抗(IR)和進行性P細胞功能衰退是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的兩個關(guān)鍵因素。采用灌胃脂肪乳、四氧嘧啶法制備糖尿病大鼠模型，并觀察吡格列酮對糖尿病大鼠模型空腹血糖(FPG)、血清胰島素(FINS)、胰島素敏感指數(shù)(IAI)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)的影響。健康雄性大鼠50只，8周齡，體重200 219g，動物模型分組、造模、處理50只大鼠隨機分為對照組(n=10)和造模組(n=40)。大鼠灌胃脂肪乳IOd后，注射四氧嘧啶(用生理鹽水配成4%注射液，現(xiàn)用現(xiàn)配)。第I次禁食不禁水12h后腹腔注射120mg/kg，第2次禁食不禁水12h后腹腔注射100mg/kg，每次給藥15min后腹腔注射胰島素0. 1ml，并分別于給藥后2. 5h和5h灌胃25%葡萄糖lml/100g。末次給藥后72h，取尾血測空腹血糖，以空腹血糖> 11. lmmol, L作為模型大鼠。將造模成功大鼠選留30只分成3組，分別為模型組、給藥鹽酸吡格列酮的對照組和給藥實施例I所述鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物實驗組I的治療組。治療組每日給予吡格列酮20mg/(kg*d)灌胃，對照組和模型組等量生理鹽水灌胃，14天后動物在代謝籠內(nèi)禁食24h后以異戊巴比妥鈉25mg/kg麻醉后腹主動脈采血，留取血標本，分別用于測FPG、FINS、IAI、血脂。應(yīng)用SPSS 12.0軟件處理，以“均數(shù)土標準差”(X 土s)表示。對糖尿病大鼠FPG、FINS、IAI的影響如表I所示。對糖尿病大鼠血脂的影響如表2所示。表I多糖尿病大鼠FPG、FINS、IAI的影響S 士 s)
權(quán)利要求
1.一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物，其特征在于所述鹽酸吡格列酮與格列美脲的 藥物組合中添加了吡啶甲酸鉻；其中，鹽酸吡格列酮與格列美脲的重量比為30:2-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物，其特征在于所述格列美脲與吡啶甲酸鉻的重量比為4-8:1-2。
3.—種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求I或2之一的藥物配方制備的片劑的組分由鹽酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸鉻、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于鹽酸吡格列酮、格列美脲、吡啶甲酸鉻、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂的重量比為30:3:1:120:10:1。
5.一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求I或2之一的藥物配方制備的片劑為由格列美脲與吡啶甲酸鉻為活性成分的第一層和鹽酸吡格列酮為活性成分的第二層組成的雙層片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于所述第一層由格列美脲、吡啶甲酸鉻、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇和硬脂酸鎂組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于所述格列美脲、吡啶甲酸鉻、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸鎂的重量比為30:10:1:300:10:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于所述第二層由鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物片劑，其特征在于所述鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和二氧化硅的重量比為30:200:150:3:2:。
10.權(quán)利要求1-9任一所述的鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物及其片劑在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸吡格列酮格列美脲組合藥物，所述鹽酸吡格列酮與格列美脲的藥物組合中添加了吡啶甲酸鉻；其中，鹽酸吡格列酮與格列美脲的重量比為30:2-4；本發(fā)明的提供的藥物組合物不僅對于糖尿病具有良好的療效，并且對于早期糖尿病腎病也具有一定的治療作用。
文檔編號A61K31/4439GK102641280SQ201210119580
公開日2012年8月22日 申請日期2012年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月23日
發(fā)明者何遠東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 陳麗, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司