專利名稱：包含丁丙諾啡和納洛酮的改善的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有丁丙諾啡和納洛酮的藥用組合物，并且涉及所述組合物作為鎮(zhèn)痛劑的應(yīng)用和制造。
背景技術(shù)：
雖然阿片樣物質(zhì)對于中度至重度疼痛的處理特別有效，但是其應(yīng)用卻因令人不適和潛在危險的不良反應(yīng)而受到限制。這些不良反應(yīng)可以包括鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、惡心和胃腸道問題。因此，人們已經(jīng)為減少不良反應(yīng)進(jìn)行了努力。有許多阿片樣物質(zhì)，其中ー些阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生的不良反應(yīng)比其它阿片樣物質(zhì)更顯 著。因此，對鎮(zhèn)痛藥組合物中所使用的阿片樣物質(zhì)的慎重選擇本身就可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。一種特別適宜的阿片樣物質(zhì)是丁丙諾啡，已經(jīng)表明丁丙諾啡既具有激動劑的性質(zhì)(類似嗎啡)又具有拮抗劑的性質(zhì)，而不會產(chǎn)生顯著的生理依賴性。丁丙諾啡(N-環(huán)丙甲基-7[α]_[ト⑶-羥基-1，2，2_三甲基-丙基]6，14-內(nèi)こ基橋-6，7，8，14-四氫去甲東罌粟堿的國際非專利藥品名稱(InternationalNon-proprietary Name))是不具有在其它阿片樣鎮(zhèn)痛藥中所發(fā)現(xiàn)的擬精神病效應(yīng)的有效的阿片樣部分激動劑鎮(zhèn)痛藥。然而，丁丙諾啡卻具有阿片樣激動劑的典型副作用，例如ー些患者出現(xiàn)惡心和嘔吐、便秘和呼吸抑制，盡管它對作為其部分激動劑性質(zhì)的直接后果的呼吸抑制的效果有限。人們還進(jìn)行嘗試通過將阿片樣物質(zhì)治療與其它藥物組合從而增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥效果，同時使不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性最小化?！N方法是在阿片樣物質(zhì)治療中加入非阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。其基本原理在干，實(shí)現(xiàn)抗傷害感受所需的阿片樣物質(zhì)的水平較低，因此不良反應(yīng)將會減少。另ー種方法是阿片樣物質(zhì)激動劑和低劑量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的共施用。已知對阿片樣物質(zhì)結(jié)合的有效阻斷與阿片樣物質(zhì)拮抗劑的施用相關(guān)，通?？梢灶A(yù)料這種試劑的使用不會提供緩解疼痛的任何改善，并且可以想見的是還會通過與它組合的激動劑的部分阻斷效果來増加疼痛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些情況下抗傷害感受可得到加強(qiáng)，但是關(guān)于阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣物質(zhì)激動劑的組合應(yīng)用，人體研究已經(jīng)得出了不一致的發(fā)現(xiàn)，并非所有研究都是成功的。這種拮抗劑之ー是作為麻醉藥拮抗劑的納洛酮(1-N-烯丙基-14-羥基去甲氫嗎啡酮的國際非專利藥品名稱)。GB2150832描述了舌下劑型或胃腸外劑型的鎮(zhèn)痛組合物，所述組合物包含有效劑量的丁丙諾啡和一定量的納洛酮，所述納洛酮的量足以通過胃腸外施用使麻醉藥成癮者不適，但不足以破壞丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用。優(yōu)選所述胃腸外劑型可以包含重量比為I : 3 I I的納洛酮和丁丙諾啡，而舌下型可以包含重量比為I : 2 2 : I的納洛酮和丁丙諾 GB-A-2150832中的測試是對大鼠進(jìn)行的。EP 1242087A提供了胃腸外單位劑型或適于經(jīng)黏膜遞送的單位劑型的鎮(zhèn)痛組合物，所述組合物包含比實(shí)現(xiàn)疼痛緩解所需的臨床劑量少的量的丁丙諾啡和一定量的納洛酮，所述納洛酮的量使得丁丙諾啡與納洛酮的重量比為12.5 I 27. 5 1，由此通過低劑量的納洛酮加強(qiáng)丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛藥作用。EP 1242087A中的測試是對大鼠進(jìn)行的。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)行了人體研究，并且關(guān)于作為阿片樣物質(zhì)激動劑的丁丙諾啡與作為阿片樣物質(zhì)拮抗劑的納洛酮的組合使用已經(jīng)有了新的發(fā)現(xiàn)。這些新發(fā)現(xiàn)拓展了我們對于可為 人類提供有效鎮(zhèn)痛的治療劑量的理解。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了ー種治療人類患者疼痛的方法，所述方法包括對所述患者透皮施用或透黏膜施用丁丙諾啡和納洛酮，其中丁丙諾啡與納洛酮的重量比為
2.I I 8 I。相信在所述的施用模式中，丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用會因所達(dá)到的納洛酮血漿水平而得到加強(qiáng)。應(yīng)該理解，此處使用的術(shù)語“丁丙諾啡”和“納洛酮”意在涵蓋諸如酷、堿和鹽(例如酸加成鹽)等簡單相關(guān)的藥學(xué)可接受的化合物。特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。然而，此處所述的比例和重量是指丁丙諾啡與納洛酮本身的比例和重量。施用可以用時數(shù)分鐘。施用優(yōu)選用時至少I分鐘，更優(yōu)選用時至少2分鐘，更優(yōu)選用時至少3分鐘。施用優(yōu)選施用至多10分鐘，更優(yōu)選施用至多7分鐘，更優(yōu)選施用至多5分鐘。適宜的是，該方法包括對人類患者透皮施用或透黏膜施用丁丙諾啡和納洛酮，所施用的丁丙諾啡與納洛酮的重量比為2. 2 I或2. 3 I或2. 4 I或2. 5 I或3 I或 3. 5 I。優(yōu)選的是，該方法采用對人類患者透皮施用或透黏膜施用重量比為至多7. 5 I或至多6. 8 : I或至多6. 4 : I或至多6 I或至多5. 5 : I或至多4. 5 : I的丁丙諾啡和納洛酮。丁丙諾啡與納洛酮的特別優(yōu)選的重量比為4 I。用于透皮施用或透黏膜施用的單位劑型可以是例如片劑、膜劑、噴劑、貼劑、擦入組合物或錠劑。將在第二方面中進(jìn)ー步詳述的施用可以包括優(yōu)選以所述形式遞送包含丁丙諾啡和納洛酮的藥劑。透皮施用可涵蓋任何模式的通過真皮的施用。透黏膜施用可涵蓋任何模式的通過黏膜的施用，施用位點(diǎn)包括例如陰道黏膜和直腸黏膜，優(yōu)選的是ロ-鼻腔黏膜，例如鼻、喉、ロ、舌下位點(diǎn)的黏膜。特別優(yōu)選鼻和舌下施用。優(yōu)選的是將用于所述方法的組合物配制為單位劑型，即包含適當(dāng)?shù)牧康亩”Z啡和納洛酮以及藥學(xué)可接受的稀釋劑和/或載體的物理上分離的單元；這種單位劑型處于適于透皮施用或透黏膜施用的形式。用于該方法中的錠劑和片劑形式的組合物適合包含選自諸如乳糖、甘露糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖等物質(zhì)或它們的混合物的可溶性賦形劑。它們還適合包含選自諸如淀粉等物質(zhì)的成粒劑和崩解劑、諸如聚維酮或羥丙基甲基纖維素等粘合劑和諸如硬脂酸鎂等潤滑齊 。本發(fā)明的組合物可以包含緩沖系統(tǒng)，例如有機(jī)酸及其鹽，如檸檬酸和檸檬酸鈉。如上所述的適于透皮施用或透黏膜施用的組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制造技術(shù)制備。根據(jù)本發(fā)明的第二方面提供了丁丙諾啡和納洛酮在用于治療人類患者疼痛的藥劑的制造中的應(yīng)用，其中，該藥劑用于透皮施用或透黏膜施用，并且丁丙諾啡和納洛酮在該藥劑中以2. I : I 8 : I的丁丙諾啡與納洛酮的重量比提供。第二方面的丁丙諾啡和納洛酮在藥劑的制造中的應(yīng)用可以包括如對于第一方面所述的任何特征。、這樣，藥劑中丁丙諾啡與納洛酮的優(yōu)選比例優(yōu)選如以上第一方面限定。如EP 1242087Β中所述，就人類而言，在沒有加強(qiáng)作用時，需要約40 μ g/千克體重的適當(dāng)劑量的丁丙諾啡以獲得滿意的疼痛緩解。因此，對于50kg 80kg的典型體重而言，丁丙諾啡的劑量將是2mg 丁丙諾啡/天 3. 2mg 丁丙諾啡/天。這可以方便地以四單位劑
量施用。本發(fā)明的組合物中有效所需的丁丙諾啡的量少于在沒有納洛酮的加強(qiáng)效果存在時有效所需的量。重要的是，對具有納洛酮的加強(qiáng)效果與不具有納洛酮的加強(qiáng)效果的等劑量的丁丙諾啡進(jìn)行比較時，會發(fā)現(xiàn)前一種組合物(即，還含有納洛酮)所實(shí)現(xiàn)的鎮(zhèn)痛程度和持續(xù)時間都得到了顯著提高。因此，當(dāng)與納洛酮組合時，使用較低劑量的丁丙諾啡就可以實(shí)現(xiàn)相同的鎮(zhèn)痛效果。因此可以提出，在治療范圍內(nèi)或在整個治療范圍中，可以實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥效果的提高和/或可以使用降低濃度的丁丙諾啡。適宜的是，単位劑量的本發(fā)明的組合物(包含納洛酮)所包含的丁丙諾啡的量低于為獲得相應(yīng)的疼痛緩解所需的單位劑量的不含納洛酮的丁丙諾啡中的量。適宜的是，本發(fā)明的組合物中包含每單位劑量至少IOyg的丁丙諾啡，優(yōu)選為至少15 μ g,更優(yōu)選為至少20 μ g,更優(yōu)選為至少30 μ g,最優(yōu)選為至少40 μ g。這些值反映了以低劑量實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的本發(fā)明的益處。適宜的是，本發(fā)明的組合物可以包含至多常規(guī)臨床實(shí)踐的上限的任何量的丁丙諾 適宜的是，所述組合物可以包含每單位劑量至多32mg的丁丙諾啡，優(yōu)選為至多16mg，
更優(yōu)選為至多8mg,更優(yōu)選為至多4mg,更優(yōu)選為至多2mg,更優(yōu)選為至多Img,更優(yōu)選為至多600 μ g,更優(yōu)選為至多400 μ g,更優(yōu)選為至多200 μ g,更優(yōu)選為至多160 μ g,更優(yōu)選為至多100 μ go適宜的是，根據(jù)本發(fā)明，每24小時對患者施用至少O. 25μ g/kg(體重)的丁丙諾非。優(yōu)選該量為至少O. 5 μ g/kg,更優(yōu)選為至少I μ g/kg,更優(yōu)選為至少I. 5 μ g/kg,最優(yōu)選為至少2 μ g/kg。適宜的是，根據(jù)本發(fā)明，每24小時對患者施用至多640 μ g/kg的丁丙諾啡。該量優(yōu)選為至多320 μ g/kg,更優(yōu)選為至多160 μ g/kg,更優(yōu)選為至多80 μ g/kg,更優(yōu)選為至多40 μ g/kg,更優(yōu)選為至多20 μ g/kg,更優(yōu)選為至多16 μ g/kg,更優(yōu)選為至多12 μ g/kg。最優(yōu)選該量為至多8 μ g/kg。
適宜的是，通過使用本發(fā)明的組合物，出于實(shí)現(xiàn)緩解疼痛的目的而對患者施用的丁丙諾B非的量為姆24小時至少40 μ g,優(yōu)選為至少60 μ g,更優(yōu)選為至少80 μ g,更優(yōu)選為至少120 μ g,最優(yōu)選為至少160 μ g。適宜的是，通過施用本發(fā)明的組合物，出于實(shí)現(xiàn)緩解疼痛的目的而對患者施用的丁丙諾B非的量為至多32mg,優(yōu)選為至多16mg,更優(yōu)選為至多8mg,更優(yōu)選為至多4mg,更優(yōu)選為至多2mg,更優(yōu)選為至多Img,更優(yōu)選為至多800 μ g,更優(yōu)選為至多600 μ g,更優(yōu)選為至多400 μ g，更優(yōu)選為至多200 μ g，更優(yōu)選為至多160 μ g，更優(yōu)選為至多100 μ g。 適宜的是，所述組合物包含的納洛酮為至少I μ g/單位劑量，優(yōu)選為至少I. 5 μ g/單位劑量，更優(yōu)選為至少2 μ g/單位劑量，最優(yōu)選為至少4 μ g/單位劑量。適宜的是，所述組合物包含的納洛酮為至多4mg/單位劑量，優(yōu)選為至多2mg/單位劑量，更優(yōu)選為至多Img/單位劑量，更優(yōu)選為至多500 μ g/單位劑量，更優(yōu)選為至多300 μ g/單位劑量，更優(yōu)選為至多200 μ g/單位劑量，更優(yōu)選為至多100 μ g/單位劑量，更優(yōu)選為至多80 μ g/單位劑量，最優(yōu)選為至多50 μ g/單位劑量。適宜的是，所施用的納洛酮的量每24小時為至少O. 025yg納洛酮/kg。優(yōu)選該量為至少O. 05 μ g/kg,更優(yōu)選為至少O. I μ g/kg,更優(yōu)選為至少O. 15 μ g/kg,更優(yōu)選為至少
O.2 μ g/kg,最優(yōu)選為至少O. 4 μ g/kg。適宜的是，所施用的納洛酮的量每24小時為至多320yg納洛酮/kg體重。優(yōu)選該量為至多160 μ g/kg體重,更優(yōu)選為至多80 μ g/kg體重,更優(yōu)選為至多40 μ g/kg體重，更優(yōu)選為至多20 μ g/kg體重,更優(yōu)選為至多10 μ g/kg體重,更優(yōu)選為至多8 μ g/kg體重，更優(yōu)選為至多6 μ g/kg體重。優(yōu)選該量為姆24小時至多4 μ g/kg體重。適宜的是，所施用的納洛酮的量每24小時為至少5 μ g，更優(yōu)選為至少8 μ g，更優(yōu)選為至少10 μ g,更優(yōu)選為至少15 μ g,最優(yōu)選為至少20 μ g。適宜的是，所施用的納洛酮的量每24小時為至多16mg，優(yōu)選為至多8mg，更優(yōu)選為至多4mg,更優(yōu)選為至多2mg,更優(yōu)選為至多Img,更優(yōu)選為至多500 μ g,更優(yōu)選為至多400 μ g，更優(yōu)選為至多300 μ g，最優(yōu)選為至多200 μ g?？蓪颊呤┯玫幕衔锏牧康纳鲜鰠⒖贾凳浅扇嘶颊叩膮⒖贾?。無論所施用的丁丙諾啡和納洛酮的絕對量是多少，都必須滿足本文所述的關(guān)于丁丙諾啡與納洛酮的比例的限定。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于治療人類患者疼痛的組合物，其中，所述組合物包含重量比為2. I : I 8 : I的丁丙諾啡和納洛酮，丁丙諾啡和納洛酮的量適于提供鎮(zhèn)痛，該組合物為透皮劑型或透黏膜劑型。適宜的是，該組合物包含如第二方面中所述的藥劑。該組合物的應(yīng)用可以包含第一方面的方法中應(yīng)用。第三方面的組合物可以包含對于第一方面和/或第二方面所述的任何特征。 下面將參考以下實(shí)例，通過實(shí)例的方式說明本發(fā)明。藥劑通過750 μ m的篩來篩分除硬脂酸鎂之外的所有材料并將其混合在一起，從而制備具有以下組成的舌下片
權(quán)利要求
1.一種用于治療人類患者疼痛的單位劑型的組合物，其中，所述組合物包含重量比為2.5: I 8 : I的丁丙諾啡和納洛酮，所述丁丙諾啡和納洛酮的量適于提供鎮(zhèn)痛，所述組合物為透皮劑型或透黏膜劑型，其中所述單位劑型中丁丙諾啡的量為IOy g 160 μ g。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述比例為2.5 I 6 : I。
3.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述比例為3 I 5 : I。
4.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述比例為3.5 : I 4.5 : I。
5.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中，所述組合物適于對ロ-鼻腔施用。
6.丁丙諾啡和納洛酮在用于治療人類患者疼痛的單位劑型的藥劑的制造中的應(yīng)用，其中，所述藥劑用于透皮施用或透黏膜施用，并且所述丁丙諾啡和納洛酮在所述藥劑中以2.5: I 8 : I的丁丙諾啡與納洛酮的重量比提供，其中所述單位劑型中丁丙諾啡的量為10 μ g 160 μ g。
7.如權(quán)利要求6所述的方法或應(yīng)用，其中，所述施用通常持續(xù)I分鐘 10分鐘的時間。
8.如權(quán)利要求6所述的方法或應(yīng)用，其中，丁丙諾啡的所述施用為每24小時O.25 μ g/kg體重 640 μ g/kg體重。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含丁丙諾啡和納洛酮的改善的藥用組合物，具體而言本發(fā)明提供了一種用于治療人類患者疼痛的單位劑型的組合物，其中，所述組合物包含重量比為2.1∶1～8∶1的丁丙諾啡和納洛酮，丁丙諾啡和納洛酮的量適于提供鎮(zhèn)痛，所述組合物為透皮劑型或透黏膜劑型。本發(fā)明還提供了相關(guān)的方法和應(yīng)用。
文檔編號A61P25/04GK102670610SQ20121012075
公開日2012年9月19日 申請日期2008年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月1日
發(fā)明者克利斯托弗·波恩·夏普利奧, 尼爾·海德 申請人:雷克特本克斯?fàn)柋＝?英國)有限公司