專利名稱：一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物普萘洛爾和丁香羅勒油的新劑型，特別涉及一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
普萘洛爾(Propranolol)?；瘜W(xué)名1_異丙氨基-3- (I-萘氧基)-2_丙醇鹽酸鹽。其左旋體活性較右旋要強。臨床用其外消旋體。本品是最早應(yīng)用于臨床的P受體阻斷齊U?？诜罂稍谖改c道迅速而完全吸收，但在肝內(nèi)首次通過的清除率很高，僅約30%進(jìn)入血液循環(huán)。血漿中藥物濃度變化很大，因此臨床用藥劑量有顯著個體差異。主要在肝內(nèi)代謝，大部分經(jīng)腎排泄。 與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素因藥物競爭P受體，從而抑制去甲腎上腺素能經(jīng)神支配器官的P效應(yīng)。對心血管的作用，對心臟P I受體阻斷作用較強，可使心率減慢，心肌收縮力減弱；能降低心肌自律性，延長有效不應(yīng)期(ERP)，減慢傳導(dǎo)，使心輸出量減少，心肌耗氧降低，血壓稍降低。心得安對心臟抑制作用強度與心臟交感神經(jīng)的張力大小有關(guān)，如運動、病理狀態(tài)時交感神經(jīng)的張力增高，心得安對心臟的抑制作用較強，對正常人休息時心臟作用較弱。心得安可反射性引起外周阻力增加，使內(nèi)臟(肝、腎等)器官血流減少，冠脈流量亦降低。丁香羅勒油丁香羅勒油主要成分為單萜和倍半萜烯。研究表明丁香羅勒油及其主要單體成分丁子香酚具血管舒張作用。現(xiàn)在市場上已有如普萘洛爾片劑的降壓藥物，也有丁香羅勒油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差；再加上普萘洛爾作用緩慢，使得普萘洛爾和丁香羅勒油的藥效無法得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物普萘洛爾和脂溶性丁香羅勒油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
普萘洛爾
表面活性劑10% 30%
助表面活性劑0 25%
丁香羅勒油1% 15%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明還有一個目的是提供上述普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟
1)稱取普萘洛爾、表面活性劑、助表面活性劑、丁香羅勒油、蒸餾水備；
2)將丁香羅勒油、表面活性劑和助表面活性劑混合攪拌均勻；
3)將普萘洛爾容于蒸餾水中；
3)在25°C條件下將步驟3)制備的溶液緩慢滴入步驟2)制備的溶液中，隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)加入蒸餾水的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀即可。本發(fā)明的一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳通過口服給藥，極大的提高了丁香羅勒油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)丁香羅勒油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。丁香羅勒油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉(zhuǎn)運及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為丁香羅勒油提供良好的溶解環(huán)境，口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時的屏障。通過加入丁香羅勒油，另一方面還提高了普萘洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
I.本發(fā)明的普萘洛爾、丁香羅勒油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在介10 IOOnm之間。2.本發(fā)明的普萘洛爾、丁香羅勒油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動性，服用方便。3.本發(fā)明的普萘洛爾、丁香羅勒油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。


圖I是本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳電鏡照片。圖2是本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳粒徑分析圖。
具體實施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。
試驗例I 丁香羅勒油和丁子香酚對醋酸去氧皮質(zhì)酮(DOCA)引起的大鼠高血壓的降壓作用。對丁香羅勒油和丁子香酚的實驗均分為2組，即DOCA誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠高血壓組和單側(cè)腎切除清醒大鼠對照組，分別給以DOCA和賦形劑(橄欖油)4周。在上述處理的最后ld，將大鼠麻醉，腹主動脈插管測平均動脈壓(MAP)，下腔靜脈插管給藥，記錄基礎(chǔ)MAP和心率(HR)后，以逐漸加大劑量的方式給試藥，記錄試藥引起的MAP和HR變化。結(jié)果顯示給DOCA高血壓組及其對照組大鼠iv 丁香羅勒油(I 20 mg/kg)和丁子香酚(I 10 mg/kg)，立即及劑量相關(guān)地產(chǎn)生降壓作用并使心搏徐緩。與單側(cè)腎切除對照組相比，丁香羅勒油和丁子香酚對DOCA高血壓大鼠MAP的最大降壓值明顯增加，而其心搏徐緩作用未受影響；六甲雙胺對DOCA高血壓大鼠的降壓最大值亦明顯高于單側(cè)腎切除對照組。若預(yù)先注射六甲雙銨或甲基阿托品則不影響EOOG和丁子香酚的降壓作用，但能明顯減弱2個試藥對HR的作用。以上結(jié)果表明，靜脈注射丁子香酚或丁香羅勒油可劑量相關(guān)地降低DOCA誘導(dǎo)的清醒大鼠高血壓，其作用強于對單側(cè)腎切除大鼠的作用。丁香羅勒油和丁子香酚直接作用于血管平滑肌使血管擴張，而不是通過增強交感神經(jīng)系統(tǒng)活動而產(chǎn)生降壓作用的。
試驗例2本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(圖1)，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(圖2)其直徑分布在30. 4 71. 4nm之間，平均粒徑為55. 8nm。試驗例3本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析 通過以下離心試驗、光穩(wěn)定性試驗、溫度穩(wěn)定性試驗等觀察本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒
油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗
取適量制備好的本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米藥物于離心管中，以15 000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心試驗后，本發(fā)明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C )和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計分析方法，計算普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的有效期。試驗結(jié)果表明在長期試驗條件下，普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的普萘洛爾和丁香羅勒油含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的有效期為34. 11個月(以時間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗例4大鼠尾部測壓法測定普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的藥效(與丁香羅勒油和市售普萘洛爾片對比)
SHR大鼠40只隨機分為4組，每組10只，分別設(shè)為普萘洛爾片，丁香羅勒油組，普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予普萘洛爾片混懸液、丁香羅勒油和普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實驗結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，n=10) _
權(quán)利要求
1.一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 普萘洛爾 表面活性劑10% 30% 助表面活性劑0 25% 丁香羅勒油1% 15% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物，其特征在于，該藥的粒徑介10 IOOnm之間。
3.權(quán)利要求I所述的普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟 1)稱取普萘洛爾、表面活性劑、助表面活性劑、丁香羅勒油、蒸餾水備； 2)將丁香羅勒油、表面活性劑和助表面活性劑混合攪拌均勻； 3)將普萘洛爾容于蒸餾水中； 3)在25°C條件下將步驟3)制備的溶液緩慢滴入步驟2)制備的溶液中，隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)加入蒸餾水的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種型普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為普萘洛爾1％～10％，表面活性劑10％～30％，助表面活性劑0～25％，丁香羅勒油1％～15％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好。納米乳劑型將水溶性藥物普萘洛爾和脂溶性的丁香羅勒油有機的結(jié)合起來，提高了丁香羅勒油的溶解及滲透能力，增加了普萘洛爾的穩(wěn)定性和藥效。普萘洛爾和丁香羅勒油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61K9/107GK102657697SQ20121013492
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月4日
發(fā)明者孫江紅, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)