專利名稱：具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿塞那平制劑。
背景技術(shù)：
自氯氮平(Clozapine)于上世紀(jì)90年代應(yīng)用于精神科臨床以來，新型非典型抗精神病藥已陸續(xù)得到廣泛應(yīng)用。阿塞那平(Asenapine)為一種新型非典型抗精神病藥，用于成人急性精神分裂癥和急性躁狂或伴有雙相I型障礙(Bipolar I disorder)混合發(fā)作的治療。其確切機(jī)制仍未十分清楚，可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A (5-HT2A)的拮抗作用有關(guān)。阿塞那平與多種多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素受體和組胺受體亞型有高度親和力，對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(NMPA)受體亦有親和力。阿塞那平舌下含片于2009年8月14日由FDA批準(zhǔn)上市，2009年11月27日經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，商品名為Saphris。阿塞那平口服給藥的生物利用度很低，因而通過舌下給藥，避免首過效應(yīng)，迅速吸收，在O. 5 I. 5h內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值，Cmax為4ng · mL'但是精神病人服藥的依從性較差，有將舌下片吐出或咽下的可能性。若將舌下片咽下，由于首過效應(yīng)，生物利用度很低，不能發(fā)揮藥效。而制成舌下膜劑，放入口中后，立即黏于給藥處，不會吞咽下，也不能吐出；通過舌下粘膜吸收，避免首過效應(yīng)，迅速發(fā)揮藥效；而且膜劑不需水送服，順應(yīng)性好；劑量準(zhǔn)確；與口腔速崩片和凍干片相比，生產(chǎn)工藝簡單，成本較低。藥膜制劑早在二十世紀(jì)七十年代即已有許多研究，如安定藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (19))，苯乙哌啶藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (22))，外用避孕藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，4-5(45))，硝酸甘油藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12(5))，萬年青甙膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，4 (18))，可樂定緩釋膜劑(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1981，3 (141))等。中國藥典也把膜劑作為法定制劑加以收載(中華人民共和國藥典1995版、2000版、2005版、2010版)。在國內(nèi)該劑型由于種種原因，至今未有快速的發(fā)展，也未見有新的藥膜獲準(zhǔn)在國內(nèi)生產(chǎn)，可能與缺少現(xiàn)代化的生產(chǎn)機(jī)器，缺少使用方便的美觀的包裝有關(guān)，為此，本發(fā)明人已申請了膜劑的生產(chǎn)機(jī)器、膜劑的包裝機(jī)器、膜劑的新的包裝形式的專利，以推動膜劑在國內(nèi)的發(fā)展。相比之下，在國外膜劑在以迅猛之勢發(fā)展中，作為非處方藥的膜劑，美國FDA已批準(zhǔn)了 9個產(chǎn)品并已上市，如口氣清新用膜劑，抗過敏的苯海拉明膜劑等。膜劑作為處方藥也因其制造方便、輔料少、攜帶方便、不需用水服、起效快、更為經(jīng)濟(jì)等眾多優(yōu)點(diǎn)正在取代口崩片、凍干片、分散片等口服制劑，并呈現(xiàn)許多專利，如黏貼在口腔粘膜上的粘附膜劑(U S P a t，6 7 5O，9 21 )，可粘在口腔中再慢慢蝕溶的膜劑(U Spat, 5800, 832),也有雙層膜劑(US pat, 5700，478)，也有非口腔粘附性、在口腔內(nèi)會崩解的膜劑(W0 2008040534 (A2))。眾多膜劑用于止痛、睡眠障礙等，特別適合于吞噬困難的患者、兒童、易發(fā)生嘔吐的病人，美國FDA在2005年批準(zhǔn)了法莫替丁膜，在2010年又批準(zhǔn)了昂丹司瓊膜生產(chǎn)，標(biāo)志處方用藥膜將會以較快的速度進(jìn)入市場。阿塞那平的水溶性較差，需要均勻分散在高分子材料中；且其味苦，需要加入矯味劑和掩味劑；再加上造孔劑中不溶性微粉的加入，處方中的水不溶性成分的比例較大。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膜處方中水不溶性成分的比例較大時，膜較脆，易碎。不利于生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存和使用。通常的做法是加入足夠量的增塑劑，但是增大增塑劑比例的同時，高分子材料的比例相對減少，不利于膜的成型。若要在高分子比例較小時，保證膜的強(qiáng)度，就要使用較高分子量、粘度較大的材料，這樣，膜的溶解就會減慢，達(dá)不到迅速起效的作用。而當(dāng)采用發(fā)明人在先申請的專利公開的技術(shù)制備阿塞那平膜劑時，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，還 存在膜較脆、在分切和包裝過程中易碎的缺陷，需要加以改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有微孔的海綿狀的阿塞那平膜劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床的需要。本發(fā)明所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平膜劑，其組分包括阿塞那平、水溶性高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉；以膜的總重量計(jì)，阿塞那平的重量含量為I 40%，優(yōu)選的為7 30% ；所述水溶性高分子材料為HPMC、PVA、HPC、CMC-Na, PVP、海藻酸鈉或PEO中的任意兩種，且其中，一種為較低分子量水溶性聞分子材料，其分子量為10，000 200，000道爾頓，另一種為較高分子量水溶性高分子材料，其分子量為200，000 10，000, 000道爾頓；所述的分子量為重均分子量；HPMC的化學(xué)名稱為羥丙甲纖維素，PVA的化學(xué)名稱為聚乙烯醇，HPC的化學(xué)名稱為羥丙基纖維素，CMC-Na的化學(xué)名稱為羧甲基纖維素鈉，PVP的化學(xué)名稱為聚乙烯吡咯烷酮，PEO的化學(xué)名稱為聚氧乙烯；重量比為較低分子量水溶性高分子材料較高分子量水溶性高分子材料=I : 4 4 : I ;優(yōu)選的，所述水溶性高分子材料為分子量為130，000道爾頓的PVA 分子量為600，000道爾頓的HPC=4 I ；或者為分子量為10，000道爾頓的PVP :分子量為1，000，000道爾頓的HPC=2 I?；蛘邽榉肿恿繛?2，000道爾頓的海藻酸鈉分子量為700，000道爾頓的CMC-Na=I 2 ；或者為分子量為100，000道爾頓的PEO 分子量為360，000道爾頓的PVP=I I ;或者為分子量為20，000道爾頓的HPMC 分子量為7，000, 000道爾頓的PEO=I 4 ；所述水不溶性微粉優(yōu)選為微晶纖維素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CaC03微粉、聚苯乙烯磺酸鈉微粉、CMC微粉或脫乙酰甲殼素微粉，微粉的粒徑為O. I 100 μ m，優(yōu)選I 50 μ m ；水溶性高分子材料與水不溶性微粉的重量比為
水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 05 I. 5 ;優(yōu)選的水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. I I. 25 ;所述微孔的孔徑為10 IOOnm,薄膜的厚度為O. 01 O. 2mm ；進(jìn)一步，所述的膜劑中，還包括其他輔料，所述的其他輔料為抗氧劑、吐溫-80、 矯味劑、增塑劑或色素中的一種以上，以膜劑的總重量計(jì)，其他輔料的重量含量為0.01 30% ；所述抗氧劑如如維生素C、BHA, BHT、維生素E、EDTA、富馬酸、馬來酸、酒石酸、賴氨酸、精氨酸、亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉等；所述矯味劑如甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上；甜味劑如木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、三氯蔗糖、安賽蜜或甜蜜素等；酸味劑如檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸或甘氨酸等；芳香劑如桉樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素等；樹膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠等；所述增塑劑如聚乙二醇(PEG)、丙三醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或吐溫80等;所述色素如二氧化鈦、蟲膠色素、胭脂蟲紅、甜菜紅、紅花色素、姜黃素、β -胡蘿卜素、葉綠素、日落黃、檸檬黃、亮綠或堅(jiān)牢綠等；所述的阿塞那平膜劑的制備方法，包括如下步驟(I)將造孔劑和活性成分阿塞那平加入所述水溶性高分子材料的水料漿，水溶性高分子材料的水料漿的重量濃度為10 30% ；所述造孔劑的組分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶劑，水不溶性微粉的重量份數(shù)與溶劑的重量份為水不溶性微粉 100份溶劑100 900份所述溶劑選自乙醇或丙酮中的一種以上，優(yōu)選乙醇；造孔劑的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量計(jì)，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 05 I. 5 ;優(yōu)選的水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. I I. 25 ;(2)然后涂布制膜，獲得載藥薄膜；所述的涂布制膜為本領(lǐng)域常規(guī)的方法，如硝酸甘油膜的研究(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12(5))文獻(xiàn)報(bào)道的方法，本發(fā)明不再贅述；(3)將步驟(2)獲得的載藥薄膜在高于溶劑揮發(fā)的溫度下干燥，獲得所述的微孔海綿狀藥膜制劑，溶劑從水不溶性微粉中揮發(fā)釋出，并在每顆水不溶性微粉處留下一個微孔，并且由于水不溶性微粉毛細(xì)管作用，溶劑釋出是慢慢的，有利于保持均勻的氣泡生成，由于水不溶性微粉分布在高分子漿液中，因而就能形成較為均勻的氣泡，水不溶性微粉的粒徑和乙醇量的多少又決定了微孔的孔徑，微孔的量的多少；優(yōu)選的，在步驟(I)中，將造孔劑、活性成分阿塞那平和其他輔料加入所述水溶性高分子材料的水料漿，然后再涂布制膜，獲得載藥薄膜；本發(fā)明采用高分子材料構(gòu)成 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物混合于材料中，再將溶劑用水不溶性的微粉吸附后加入到高分子材料的水溶液中，通過造孔劑形成大量微孔。但是，阿塞那平的水溶性較差，且味苦，需要加入矯味劑和掩味劑，再加上造孔劑中的不溶性微粉，處方中的水不溶性成分的比例較大。采用通常的做法制膜，膜脆，易碎，無法正常生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存和使用。若加大增塑劑的用量，高分子成膜材料的比例進(jìn)一步減少，很難成膜。若要在高分子比例較小時，保證膜的強(qiáng)度，就要使用較高分子量、粘度較大的材料，這樣，膜的溶解就會減慢，起效慢。發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果將兩種或兩種以上的高分子材料配合使用，其中至少一種聞分子材料的分子量為10，000 200，000道爾頓,至少一種聞分子材料的分子量為200，000 10，000, 000道爾頓，兩種材料的比例為1:4 4:1，就能很好的解決上述問題。該發(fā)明的效果是非常顯著的，通過較低分子量的高分子材料使膜較快溶解，通過較高分子量的高分子材料保證膜的物理強(qiáng)度和韌性，既達(dá)到速釋的目的，又保證了膜的強(qiáng)度。


圖I為溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I將80g分子量為130，000道爾頓的PVA和20g分子量為600，000道爾頓的HPC溶解于500g水中，配成水料漿。將IOOg造孔劑、IOg阿塞那平、2g阿斯巴甜、5g甘油、O. Ig抗氧劑BHA (叔丁基對羥基茴香醚)和3g 二氧化鈦加入上述水料漿中，攪拌、混合。所述造孔劑的組分為粒徑為O. 5μπι的脫乙酰甲殼素和吸附在其上的丙酮，脫乙酰甲殼素的重量份數(shù)與溶劑的重量份為脫乙酰甲殼素 100份丙酮400份(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12(5))文獻(xiàn)報(bào)道的方法，涂布制膜，獲得薄膜前驅(qū)體；(3)將步驟(2)獲得的薄膜前驅(qū)體于80°C干燥，獲得所述的用于藥膜制劑的薄膜，厚度為O. 06mm。(4)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定含量，切割成每片含阿塞那平5mg或IOmg的規(guī)格。各個組分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=4:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 2 ；所述微孔的孔徑為30nm。
性能評價外觀均勻、光潔。膜的強(qiáng)度和韌性均較好。實(shí)施例2將60g分子量為10，000道爾頓的PVP和30g分子量為1，000, 000道爾頓的HPC溶解于400g水中，配成水料漿。將90g造孔劑、20g阿塞那平、5g三氯蔗糖、3g檸檬酸、O. Ig螯合劑EDTA (乙二胺四乙酸二鈉鹽)、0. Ig柳橙香精和2g 二氧化鈦加入上述水料漿中，攪拌、混合。所述造孔劑的組分包括粒徑為10 μ m的二氧化硅微粉和吸附在其上的丙酮，二氧化硅微粉的重量份數(shù)與溶劑的重量份為二氧化硅微粉 100份、丙酮900份其他同實(shí)施例I。各個組分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=2:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. I ；所述微孔的孔徑為50nm。性能評價外觀均勻、光潔。膜的強(qiáng)度和韌性均較好。實(shí)施例3將60g分子量為32，000道爾頓的海藻酸鈉和120g分子量為700，000道爾頓的CMC-Na溶解于700g水中，配成水料漿。將90g造孔劑、50g阿塞那平、5g甜蜜素、3g馬來酸、O. Ig抗氧劑BHT(叔丁基羥基甲苯)、2g PEG400和3g 二氧化鈦加入上述水料漿中，攪拌、混合。所述造孔劑的組分包括粒徑為I μ m的CaC03和吸附在其上的乙醇，CaC03的重量份數(shù)與溶劑的重量份為CaC03100 份乙醇100份其他同實(shí)施例I。各個組分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:2;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 25 ；所述微孔的孔徑為10nm。性能評價外觀均勻、光潔。膜的強(qiáng)度較好，韌性滿足要求。實(shí)施例4將60g分子量為100，OOO道爾頓的PEO和60g分子量為360，OOO道爾頓的PVP溶解于600g水中，配成水料漿。將72g造孔劑、60g阿塞那平、3g安賽蜜、O. Ig薄荷油、O. Ig抗氧劑BHA(叔丁基對羥基茴香醚)和O. Ig檸檬黃色素加入上述水料漿中，攪拌、混合。所述造孔劑的組分為粒徑為20 μ m的微晶纖維素和吸附在其上的乙醇，微晶纖維素的重量份數(shù)與溶劑的重量份為微晶纖維素100份
乙醇300份其他同實(shí)施例I。各個組分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 5 ；所述微孔的孔徑為20nm。性能評價外觀均勻、光潔。膜的韌性較好，強(qiáng)度可以滿足要求。實(shí)施例5
將16g分子量為20，000道爾頓的HPMC和64g分子量為7，000, 000道爾頓的PEO溶解于500g水中，配成水料漿。將200g造孔劑、50g阿塞那平、5g甜葉菊苷、O. Ig亞硫酸氫鈉和O. Ig日落黃色素加入上述水料漿中，攪拌、混合。所述造孔劑的組分為粒徑為50 μ m的淀粉和吸附在其上的乙醇，淀粉的重量份數(shù)與溶劑的重量份為淀粉100份乙醇100份其他同實(shí)施例I。各個組分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:4;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 1.25 ；所述微孔的孔徑為10nm。性能評價外觀均勻、光潔。膜的強(qiáng)度和韌性均較好。實(shí)施例6取實(shí)施例f 5的膜(規(guī)格5mg)各6片，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第一法)，以pH6. 8的磷酸鹽緩沖液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)O. 5、1、2、3、5和IOmin時，各取溶液Iml濾過，精密量取續(xù)濾液20ul，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定；計(jì)算出不同時間的溶出量。溶出曲線見圖I。由圖I可見，按照實(shí)施例I飛的處方和工藝制備的阿塞那平膜，2min內(nèi)溶解80%以上，3min溶解完全，顯示了速釋的效果。實(shí)施例7除不加主藥阿塞那平外，按照實(shí)施例I飛的處方和工藝，制備空白膜，找10名志愿者，將膜劑放入舌下開始計(jì)時，若感覺不到明顯的膜劑碎片，即認(rèn)為膜劑已溶出。記錄膜劑的溶解時間。試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例I :溶出時間為3. 3±0. lmin，實(shí)施例2:溶出時間為2. 6±0. 4min，實(shí)施例3 :溶出時間為2. 7±0. 2min，實(shí)施例4 :溶出時間為3. 0±0. 2min，實(shí)施例5 :溶出時間為
2.9±0· 3min。實(shí)施例8穩(wěn)定性研究取實(shí)施例I 5的膜(規(guī)格5mg)，進(jìn)行高溫、高濕和光照試驗(yàn)，考察樣品的穩(wěn)定性。
高溫試驗(yàn)將膜置培養(yǎng)皿中，在60°C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中阿塞那平的含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度。高濕試驗(yàn)將膜置培養(yǎng)皿中，在25°C于相對濕度75%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中阿塞那平的含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度。光照試驗(yàn)將膜置培養(yǎng)皿中，在照度為4500Lx±500Lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中阿塞那平的含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度。檢測結(jié)果見表廣表5。表I實(shí)施例I穩(wěn)定性樣品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果高溫試驗(yàn)(60°C)樣品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，包括阿塞那平、水溶性高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉； 所述水溶性高分子材料為HPMC、PVA、HPC、CMC-Na、PVP、海藻酸鈉或PEO中的任意兩種，且其中，一種為較低分子量水溶性高分子材料，其分子量為10，000 200，000道爾頓，另一種為較高分子量水溶性高分子材料，其分子量為200，000 10，000, 000道爾頓； 重量比為 較低分子量水溶性高分子材料較高分子量水溶性高分子材料=I : 4 4 : I ; 所述水不溶性微粉為微晶纖維素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CaC03微粉、聚苯乙烯磺酸鈉微粉、CMC微粉或脫乙酰甲殼素微粉； 水溶性高分子材料與水不溶性微粉的重量比為水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 05 I. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，以膜劑的總重量計(jì)，阿塞那平的重量含量為I 40%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，所述水溶性高分子材料為分子量為130，000道爾頓的PVA 分子量為600，000道爾頓的HPC=4 I ； 或者為 分子量為10，000道爾頓的PVP :分子量為1，000，000道爾頓的HPC=2 I ； 或者為 分子量為32，000道爾頓的海藻酸鈉分子量為700，000道爾頓的CMC-Na=I 2 ； 或者為 分子量為100，000道爾頓的PEO 分子量為360，000道爾頓的PVP=I I ； 或者為 分子量為20，000道爾頓的HPMC 分子量為7，000, 000道爾頓的PEO=I 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，所述微粉的粒徑為O. I 100 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，水溶性高分子材料與水不溶性微粉的重量比為 水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 05 I. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. I I. 25。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，所述微孔的孔徑為10 IOOnm,薄膜的厚度為O. 01 O. 2mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑，其特征在于，所述的膜劑中，還包括其他輔料，所述的其他輔料為抗氧劑、矯味劑、增塑劑或色素中的一種以上，以膜劑的總重量計(jì)，其他輔料的重量含量為O. 01 30% ； 所述抗氧劑如維生素C、BHA, BHT、維生素E、EDTA、富馬酸、馬來酸、酒石酸、賴氨酸、精氨酸、亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉； 所述矯味劑如甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上； 甜味劑如木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、三氯蔗糖、安賽蜜或甜蜜素等； 酸味劑如檸檬 酸、蘋果酸、抗壞血酸或甘氨酸等； 芳香劑如桉樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素等； 樹膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠等； 所述增塑劑如聚乙二醇(PEG)、丙三醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或吐溫80等；所述色素如二氧化鈦、蟲膠色素、胭脂蟲紅、甜菜紅、紅花色素、姜黃素、β_胡蘿卜素、葉綠素、日落黃、檸檬黃、亮綠或堅(jiān)牢綠等。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將造孔劑和活性成分阿塞那平加入所述水溶性高分子材料的水料漿，水溶性高分子材料的水料漿的重量濃度為10 30% ； 所述造孔劑的組分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶劑，水不溶性微粉的重量份數(shù)與溶劑的重量份為 水不溶性微粉100份 溶劑100 900份 所述溶劑選自乙醇或丙酮中的一種以上； 造孔劑的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量計(jì)，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I O. 05 I. 5 ; (2)然后涂布制膜，獲得載藥薄膜； (3)將步驟(2)獲得的載藥薄膜在高于溶劑揮發(fā)的溫度下干燥，獲得所述的微孔海綿狀藥膜制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在步驟(I)中，將造孔劑、活性成分阿塞那平和其他輔料加入所述水溶性高分子材料的水料漿，然后再涂布制膜，獲得載藥薄膜。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有微孔的海綿狀的阿塞那平舌下膜劑及其制備方法，包括阿塞那平、水溶性高分子材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉；所述水溶性高分子材料，其中至少一種高分子材料的分子量為10,000～200,000道爾頓，至少一種高分子材料的分子量為200,000～10,000,000道爾頓，本發(fā)明的效果是非常顯著的，通過較低分子量的高分子材料使膜較快溶解，通過較高分子量的高分子材料保證膜的物理強(qiáng)度和韌性，既達(dá)到速釋的目的，又保證了膜的強(qiáng)度。
文檔編號A61K47/34GK102657635SQ20121013527
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月4日
發(fā)明者侯惠民, 夏怡然, 張樺, 沈利, 沈芃, 陳芳 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司, 四川科倫藥業(yè)股份有限公司