專利名稱：一種尼美舒利的熱熔擠出速釋制劑及其熱熔擠出方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及ー種熱熔擠出方法，用于制備尼美舒利的速釋制劑。
背景技術(shù)：
尼美舒利是一種非留體抗炎藥，可選擇性抑制環(huán)氧化酶II，具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，但尼美舒利是一種水難溶性晶體藥物，溶解度小，生物利用度低，ロ服給藥存在胃腸道不良反應(yīng)。常用提高難溶性藥物生物利用度的方法有微粉化技術(shù)和固體分散技木。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，降低了微粉化效果。目前將難溶性藥物利用高水溶性載體材料制備成固體分散體，提高藥物溶解度、加快藥物溶出速度效果突出，得到日益廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。傳統(tǒng)的固體分散體制備方法有熔融法、溶劑法、研 磨法、噴霧干燥法，但由于這些制備方法存在エ藝復(fù)雜、重現(xiàn)性低、有機溶劑殘留等問題，エ業(yè)化推廣難度較大。熱熔擠出法是近年來應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的ー項新的制備固體分散體技術(shù)，它將原料藥、聚合物輔料同時加到擠出機中，使物料經(jīng)歷固體輸送、熔融、熔體輸送三階段，在捏制器和螺桿元件的強力剪切作用下，獲得高度混合分散的成型產(chǎn)品，尤為可貴的是制備エ藝易于實現(xiàn)エ業(yè)化放大生產(chǎn)。前期曾有用熱熔擠出技術(shù)制備吲哚美辛固體分散體的專利申請(采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出エ藝，申請?zhí)?01110122431. I )，但只涉及ー種藥物，并且所用輔料多含有明膠。本發(fā)明針對藥物尼美舒利進行熱熔擠出固體分散體的制備，主要采用了聚維酮(PVPK30)或共聚維酮(PVP-VA64，Kollidon VA64)作為分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，即可降低溫度易化擠出エ藝過程，又可獲得足夠強度的螺桿剪切作用，從而有效改善藥物在載體中的分散狀態(tài)。另外，尼美舒利的溶出對介質(zhì)具有較強的pH值依賴性，隨溶出介質(zhì)pH值的升高，其溶出速度加快，溶出度増大。在近中性PH7. 4或更低的pH溶出介質(zhì)中，藥物本身的溶出度較低。本發(fā)明針對尼美舒利藥物自身特點，采用熱熔擠出技術(shù)制備速釋型尼美舒利固體分散體，使藥物在PH7. 4水性介質(zhì)中的體外溶出度得到較大幅度的提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種速釋型尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制備方法，主要特征是以親水性高分子材料共聚維酮(PVP_VA64，Kollidon VA64)或聚維酮(PVPK30)作為主要的分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，易化擠出エ藝過程，有效改善藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)，提高尼美舒利的溶出度。本發(fā)明是通過以下措施實現(xiàn)的ー種尼美舒利固體分散體的熱熔擠出速釋制劑，其特征是包括以下重量百分比的成分尼美舒利5 20%
親水性高分子材料70 90%增塑劑O 20%所述的親水性高分子材料為共聚維酮(PVP-VA)或聚維酮(PVP)。所述的增塑劑為山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚こニ醇、泊洛沙姆中的ー種或幾種。所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑的熱熔擠出エ藝，其特征是包括以下步驟
I)分別將原料藥尼美舒利和藥用輔料粉碎后過60 100目篩，按比例混合均勻，制成物理混合物；藥用輔料為上述的親水性高分子材料和增塑劑；2)設(shè)定雙螺桿擠出機的擠出溫度為110 150°C，溫度升到設(shè)定值后啟動螺桿，將步驟I)中的物理混合物加到擠出機中，經(jīng)過熔融、擠壓，最后以條帶狀擠出；3)條帶狀擠出物冷卻后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物固體分散體顆?；蚍勰Ｋ鰺崛蹟D出エ藝，其特征是還包括以下步驟4)步驟3)所得顆?；蚍勰┳鳛轭w粒劑或散劑直接分裝，或者加工制成膠囊劑、片齊U、層積法包裹在微丸上或在制劑外表面包上腸溶衣，制成相應(yīng)固體制劑。本發(fā)明具有以下有益效果I、本發(fā)明制備的尼美舒利固體分散體在pH > 7. 4的水性介質(zhì)中均可達到快速溶出的效果。2、本發(fā)明中的制備エ藝簡單，能耗小，無溶劑殘留，整個過程不會引入其它雜質(zhì)，易于實現(xiàn)連續(xù)化大生產(chǎn)。通過熔融、螺桿剪切和擠壓，藥物在載體材料中分散更均勻。


圖I、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的差示掃描量熱分析(DSC)圖譜；差示掃描量熱分析稱取5毫克的樣品置于鋁盤中，以氧化鋁為參比物，在氮氣流中升溫范圍為25°C 200°C，以10°C /mirT1的速率升溫掃描。圖2、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的粉末X-射線衍射圖譜；粉末X-射線衍射分析銅靶，管壓40KV，管流200mA，掃描角度2 Θ角度為5-45°，掃描速度為5° /min。圖3、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的藥物溶出曲線圖。溶出度測定分別精密稱取原料藥、物理混合物、擠出物粉末適量(相當(dāng)于藥物約50mg)，照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，以磷酸鹽緩沖液(pH7. 4) 900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為60r/mi n，于2，5，10，15，20，30，45，60min時取溶液6ml，并同時補充相同溫度，相同體積的溶出介質(zhì)，經(jīng)O. 45 μ m的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液稀釋，在393nm波長處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程(C=22. 854A-0. 0713，r2=0. 9996)計算藥物累計溶出量。
具體實施方式
以下結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進ー步說明。應(yīng)該明白的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。如無特別說明，下述所用各成分的含量為重量百分比含量。實施例I將尼美舒利(10%)、木糖醇(10%)、PVPK30 (80%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出77%, 5min達到84% ;其物理混合物的溶出分別為16%、29% ;原料藥在45min時溶出為22%。實施例2將尼美舒利(20%)、木糖醇(5%)、PVPK30 (75%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出 物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出74%, IOmin 達到 85%。實施例3將尼美舒利(10%)、PVP_VA64 (90%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出67%，5min達到82%。實施例4將尼美舒利(10%)、木糖醇(5%)、PVP-VA64 (80%)、單硬脂酸甘油酯(5%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在125°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出70%，5min達到82%。實施例5將尼美舒利(10%)、木糖醇(5%)、PVP-VA64 (85%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在135°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出69%, 5min 達到 82%。實施例6將尼美舒利(5%)、山梨醇(5%)、PVP-VA64 (90%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在140°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出78%, 5min 達到 90%。實施例7將尼美舒利(10%)、山梨醇(5%)、PVP-VA64 (85%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè)置擠出機溫度在140°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過60目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，5min溶出70%, 15min 達到 85%。實施例8
將尼美舒利(10%)、木糖醇(20%)、PVPK 30 (70%)混合均勻制備成物理混合物，設(shè) 置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設(shè)定值且穩(wěn)定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結(jié)果，2min溶出75%, 5min 達到 81%。
權(quán)利要求
1.ー種尼美舒利固體分散體的熱熔擠出速釋制劑，其特征是包括以下重量百分比的成分尼美舒利5 20% 親水性高分子材料70 90%增塑劑O 20% 所述的親水性高分子材料為共聚維酮或聚維酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑，其特征是所述的增塑劑為山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚こニ醇、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯中的ー種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑的熱熔擠出エ藝，其特征是包括以下步驟 1)分別將原料藥尼美舒利和藥用輔料粉碎后過60 100目篩，混合均勻，制成物理混合物；藥用輔料為上述的親水性高分子材料和增塑劑； 2)設(shè)定雙螺桿擠出機的擠出溫度為110 150°C，溫度升到設(shè)定值后啟動螺桿，將步驟O中的物理混合物加到擠出機中，經(jīng)過熔融、擠壓，最后以條帶狀擠出； 3)條帶狀擠出物冷卻后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物固體分散體顆?；蚍勰?。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述熱熔擠出エ藝，其特征是還包括以下步驟 4)步驟3)所得顆?；蚍勰┳鳛轭w粒劑或散劑直接分裝，或者加工制成膠囊劑、片劑、層積法包裹在微丸上或在制劑外表面包上腸溶衣，制成相應(yīng)固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種尼美舒利的熱熔擠出速釋制劑及其熱熔擠出方法。本發(fā)明的主要特征是以共聚維酮(PVP-VA64，Kollidon VA64)或聚維酮(PVPK30)作為主要的分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，達到降低擠出溫度、易化擠出過程的目的，同時使制備的尼美舒利固體分散體具有快速溶出的特點。
文檔編號A61K9/20GK102657617SQ20121014262
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月9日
發(fā)明者趙優(yōu)曼, 趙會英 申請人:北京化工大學(xué)