專利名稱：一種復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物米諾地爾的新劑型，特別涉及一種復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
米諾地爾(Minoxidil)，為鉀通道開放劑，能直接松弛血管平滑肌，有強(qiáng)大的小動(dòng)脈擴(kuò)張作用，使外周阻力下降，血壓下降，而對(duì)容量血管無(wú)影響，故能促進(jìn)靜脈回流。同時(shí)，由于反射性調(diào)節(jié)作用和正性頻率作用，可使心輸出量及心率增加，但不引起體位性低血壓?？捎糜陬B固性高血壓、腎性高血壓。其降壓作用比肼苯達(dá)嗪強(qiáng)。作用機(jī)制為K+通道開放，使血管平滑肌舒張。屬擴(kuò)血管類降壓藥。不引起體位性低血壓，長(zhǎng)期用藥未見藥效降低。 米諾地爾的作用性質(zhì)與肼屈嗪相似，但作用較強(qiáng)和持久。它直接作用于血管平滑肌，舒張小動(dòng)脈，降低外周阻力，從而使血壓下降，對(duì)容量血管無(wú)明顯作用。在降壓時(shí)也能反射性興奮交感神經(jīng)而使心率加快、心輸出量增加,血漿腎素活性增加和水鈉潴留。心率加快還與本品對(duì)心臟有直接的正性肌力作用有關(guān)。其水鈉潴留作用部分是由于腎素分泌增加，部分由于直接作用于腎小管使腎小管對(duì)Na+和水的再吸收增加所致。其作用機(jī)制可能由于在體內(nèi)代謝成米諾地爾N-O硫酸鹽，后者增加血管平滑肌細(xì)胞膜對(duì)K+的通透性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)K+外流，引起血管平滑肌細(xì)胞膜超極化，從而使血管平滑肌松弛和血壓下降?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有如米諾地爾片劑的降壓藥物，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上米諾地爾本身作用緩慢，使得米諾地爾的藥效無(wú)法迅速得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種分布均勻，穩(wěn)定性好，滲透性高、溶解度好、生物利用度高的復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于67. I 102. 4nm之間，平均粒徑為88. 4nm，其原料及其質(zhì)量百分比為
米諾地爾I % 10%
表面活性劑15 % 30%
助表面活性劑I % 15%
油1% 15%
助溶劑5% 30%
葛根水提物O. I % 10%
松針?biāo)嵛颫. I % 10%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無(wú)刺激。本發(fā)明選用的油是的油是肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任意一種或幾種的混合物，安全、無(wú)毒。所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。葛根主要含碳水化合物，植物蛋白，多種維生素和礦物質(zhì)，此外還含有黃酮類物質(zhì)含多種黃酮類成分，主要活性成分為大豆素(daidzein)、大豆甙(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖式(puerarin-7-xyloside)等。葛根中提出的黃酮能增加腦及冠狀血管血流量。麻醉狗頸內(nèi)動(dòng)脈注射葛根黃酮后，腦血流量增加，血管阻力相應(yīng)降低，作用維持2 20分鐘，如靜脈注射，則腦血流量增加較輕，也不能解除腎上腺素及去甲腎上腺素收縮腦血管的作用，但對(duì)高血壓動(dòng)脈硬化病人則能改善腦循環(huán)，其作用溫和。葛根黃酮及葛根酒浸膏注射于狗的冠狀動(dòng)脈及靜脈，均能使冠狀血管血流量增加，血管阻力降低。給大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸膏和腹腔注射其水煎劑及葛根中提出的結(jié)晶，對(duì)垂體后葉素所引起的心臟缺血反應(yīng)均有保護(hù)作用，葛根水煎劑口服對(duì)高血壓狗無(wú)明顯的降壓作用。具體地說(shuō)，葛根對(duì)心血管有很多突出的作用(1)對(duì)腦循環(huán)的影響麻醉狗以電磁流量計(jì)直接測(cè)量腦動(dòng)脈血流量，經(jīng)頸動(dòng)脈注射葛根總黃酮O. I O. 5mg/kg，腦血流量增加87. 7% 134%，如股靜脈注射總黃酮10 30mg/kg，腦血流量流量增加約20% ;高血壓病人肌內(nèi)注射總黃酮200mg，約53%的病人腦血流量有改善，血管阻力和流入時(shí)間減少。(2)對(duì)冠脈循環(huán)的影響以動(dòng)脈導(dǎo)管插入麻醉狗左冠狀動(dòng)脈回旋支以測(cè)量冠脈血流量，經(jīng)動(dòng)脈注射總黃酮I 2mg/kg，血流量增加102% 120%，血管阻力下降50%，靜脈注射也有一定有作用；乙醇浸膏的作用和總黃酮相似，葛根能治療心絞痛可能與此有關(guān)。(3)對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用給大鼠腹腔或皮下注射葛根乙醇浸劑10g/kg對(duì)因靜脈垂體后葉素引起的心肌缺血時(shí)的側(cè)枝血流，并減少與心肌耗氧有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這均有益于治療心肌缺血。(4)對(duì)心臟收縮力和頻率的影響葛根素O. l、3ymol/L能阻斷異丙腎上腺素對(duì)離體兔心房肌和豚鼠氣管的正性變時(shí)性和負(fù)性變力性作用，對(duì)心房肌β I受體的選擇性強(qiáng)于對(duì)氣管條的β2受體。但也有認(rèn)為葛根素對(duì)α、β受體均無(wú)作用，其作用機(jī)制不是通過(guò)腎上腺素受體。(5)對(duì)微循環(huán)的影響小鼠靜脈注射葛根素52mg/kg可減輕局部滴注腎上腺素所致的腸系膜微動(dòng)脈收縮、血液流速減慢和流量減少的微循環(huán)障礙。松針含有的α-氨酪酸，可促進(jìn)葡萄糖的分解，有降低血氨及促進(jìn)腦代謝作用，使腦功能活絡(luò)，具有降血壓的作用。松針含有豐富的營(yíng)養(yǎng)成分，類胡蘿卜素(包括β —胡蘿卜素)、維生素Ε、C、BI、Β2、H、K，鈣、鐵、錳、鎂、銅、硒等；松針?biāo)奶烊豢寡趸?抗衰老)物質(zhì)是目前發(fā)現(xiàn)的所有植物中最強(qiáng)的。是茶葉等不能比的。松樹的各個(gè)部位都有藥用價(jià)值。松針中抗氧化劑，會(huì)溶解血管里的脂肪和膽因醇，會(huì)解開紅細(xì)胞和血小板的聚集，讓紅細(xì)胞 攜帶更多的氧氣、營(yíng)養(yǎng)物到全身各處。因此，它能使高血壓、高血脂、高血糖等疾病好轉(zhuǎn)。由于病人服食松針，減少了化學(xué)藥物和維生素的攝入。松針豐富的維生素和氨基酸無(wú)疑又是優(yōu)良的滋補(bǔ)品，改變了人的營(yíng)養(yǎng)狀況和精神狀況，所以松針在治療機(jī)制上更能標(biāo)本兼治。
本發(fā)明中由于米諾地爾在水及油中的溶解度均不大，所以加入了乙酸、磷酸或甘油縮甲醛為助溶劑。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成， 擴(kuò)大復(fù)方米諾地爾納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的復(fù)方米諾地爾納米乳通過(guò)口服給藥，極大的提高了藥物的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)藥物的胃腸道吸收。米諾地爾在水中極難溶解，使藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收變得困難，納米乳基質(zhì)為米諾地爾提供了良好的溶解環(huán)境，并且通過(guò)復(fù)方葛根水提物及松針?biāo)嵛?，使得本?fù)方納米乳的降壓效果更佳顯著及持久。口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障。本發(fā)明的復(fù)方米諾地爾納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的米諾地爾抗高血壓納米乳的藥物粒徑在67. I 102. 4nm之間，平均粒徑為88. 4nm，是將米諾地爾溶于助溶劑中，再與油相互溶，加入表面活性劑(或和助表面活性劑)，用蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的復(fù)方米諾地爾納米乳含米諾地爾達(dá)7%以上。2.本發(fā)明的米諾地爾抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動(dòng)性。3.本發(fā)明的米諾地爾抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本復(fù)方納米乳通過(guò)加入葛根水提物及松針?biāo)嵛?，使得本?fù)方納米乳的降壓效果更佳顯著及持久。5.本發(fā)明的米諾地爾抗高血壓納米乳制備方法簡(jiǎn)單，藥效穩(wěn)定，生耗能低。6.本發(fā)明制成納米后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。


圖I為本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳電鏡照片。圖2為本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳粒徑分析曲線圖。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物的效
果O試驗(yàn)例I本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)(圖1)，液滴呈類球形，分散性好，無(wú)粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)(圖2)其直徑分布在67. I 102. 4nm之間，平均粒徑為88. 4nm.
試驗(yàn)例2本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過(guò)以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以10 OOOr/min的轉(zhuǎn)速離心15 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的米諾地爾含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的有效期為25. 22個(gè)月。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物的藥效(與市售米諾地爾片對(duì)比)
SHR大鼠20只隨機(jī)分為2組，每組10只，分別設(shè)為米諾地爾片干預(yù)組和復(fù)方米諾地爾納米乳組，分別給予米諾地爾片混懸液和復(fù)方米諾地爾納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中，均從飲水中給藥，I次/d，連續(xù)14周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只為陽(yáng)性對(duì)照組、對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔兩周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(x±s , n=10)_
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 米諾地爾I % 10% 表面活性劑15 % 30% 助表面活性劑I % 15%油1% 15%助溶劑5% 30% 葛根水提物O. I % 10% 松針?biāo)嵛颫. I % 10% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的油為肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任意一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于67. I 102. 4nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方米諾地爾納米乳抗高血壓藥物，其原料及其質(zhì)量百分比為米諾地爾1％～20％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑1％～25％，油1％～25％，助溶劑5％～40％，葛根水提物1％～15％，松針?biāo)嵛?％～15％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳能提高米諾地爾的藥物溶解及滲透能力，增加米諾地爾的穩(wěn)定性，米諾地爾制備成納米乳劑型后，明顯增加了其抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)，服用方便，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102631400SQ20121014277
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月10日
發(fā)明者孫江宏, 歐陽(yáng)五慶, 高士孔 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)