專利名稱：一種蛋白琥珀酸鐵增溶方法及其口服溶液制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種難溶蛋白琥珀酸鐵的增溶工藝及其口服溶液制劑制備方法，屬于藥物制劑的技術領域，更具體的說是一種難溶蛋白琥珀酸鐵的增溶及其口服溶液的制備方
法。
背景技術：
198年，意大利泛馬克大藥廠研制出一種名為蛋白琥拍酸鐵(iron-proteinsuccinylate，簡稱ISP)的納米多肽類蛋白補鐵藥物，在意大利成功上市并在全球20多個國家包括西班牙、葡萄牙、希臘、阿根廷、韓國、中國等陸續(xù)上市發(fā)售，廣受各國醫(yī)生歡迎。分別通過中國國家知識產(chǎn)權局(SIP0)、Derwent專利數(shù)據(jù)庫(DII)以及美國專利商標局(USPTO)專利檢索，國內(nèi)為均未有蛋白琥珀酸鐵增溶工藝及口服溶液制劑相關專利報道。蛋白琥珀酸鐵作為一種大分子蛋白絡合鐵，它在pH值小于4時呈沉淀狀態(tài)，而在堿性條件下又重新變成可溶性物質(zhì)。它在胃內(nèi)不被胃蛋白酶消化，在中性PH值時卻能被胰蛋白酶水解。由于它具有這些獨特的特性，蛋白琥珀酸鐵受蛋白膜的保護而不被胃酸破壞和胃蛋白酶酶解，對胃黏膜不造成損傷。在進入腸道后，它重新溶解，并被胰蛋白酶所消化。蛋白保護膜被消化后，鐵在十二指腸內(nèi)開始釋放。有研究顯示，蛋白琥珀酸鐵非常有利于被機體吸收，卻不形成高的吸收峰。藥代學研究顯示它呈現(xiàn)的是一種恒定的吸收趨勢，在機體的各個部位逐漸達到吸收和貯存的最佳穩(wěn)態(tài)，所以蛋白琥珀酸鐵不會產(chǎn)生胃腸的耐受性問題。由于胃腸的耐受性問題，蛋白琥珀酸鐵口服溶液制劑中含游離鐵量必須符合進口藥品注冊標準JX20000298。

發(fā)明內(nèi)容
技術問題本發(fā)明目的是研制出一種能提高蛋白琥珀酸鐵在水中溶解度的工藝，并用此工藝來配制蛋白琥珀酸鐵口服溶液制劑，以解決該藥在水中的難溶性、溶液不穩(wěn)定、游離鐵含量過高等問題，便于該藥的推廣應用。技術方案本發(fā)明的一種蛋白琥珀酸鐵增溶方法以蛋白琥珀酸鐵為原料藥，力口入增溶劑、賦形劑和潛溶劑，加堿溶液加熱攪拌溶解，再加入酸，調(diào)節(jié)PH至6. 5-8. OpH0其中，所加的增溶劑占原料藥總重量百分比為0. 1-1%的十二烷基硫酸鈉、
0.1-2%的泊洛沙姆、0. 5%-10%的PEG-400或5-20%的3 -環(huán)糊精。所加的賦形劑占原料藥總重量百分比為5-10%的山梨醇。所加的潛溶劑占原料藥總重量百分比為5-10%的1，2-丙二醇。所加的堿溶液為0. 1-lmol/L 的 NaOH 或 0. 1-lmol/L 的 KOH 溶液，或 0. 1-lmol/L的NaOH和0. 1-lmol/L的KOH溶液的組合堿溶液。所加的酸占原料藥總重量百分比為1-10%的檸檬酸、1-10%的乳酸或1-10%的蘋果酸。
所述方法制備的產(chǎn)品配制的蛋白琥珀酸鐵口服溶液制劑為將增溶后的蛋白琥珀酸鐵的澄清溶液中加入防腐劑、矯味劑和甜味劑，經(jīng)過濾、滅菌，配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液制劑；
所加的防腐劑占該制劑總重量百分比為0. 1-0. 2%的羥苯丙酯鈉和0. 1-0. 2%的羥苯甲酯鈉；
所加的矯味劑占該制劑總重量百分比為紅果香精1%、芒果香精1%、紅桔子香精1%或櫻桃香精1%;所加的甜味劑占該制劑總重量百分比為糖精鈉0. 1-0. 2%或甜菊素0. 1-0. 2%。 所配制的口服溶液制劑規(guī)格為800mg/15ml蛋白琥珀酸鐵口服溶液；所配制的口服溶液制劑經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫105 115°C滅菌20min。有益效果
I.本增溶配制工藝，提高了蛋白琥珀酸鐵在水中的溶解度，研制出的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其含游離鐵量不超過總含量的0. 1%。2.研制出的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，各項指標均能符合進口藥品注冊標準JX20000298，其他符合中國藥典2010年版二部口服溶液劑項下有關的各項規(guī)定。3.蛋白琥珀酸鐵口服溶液的穩(wěn)定性研究結果表明，這種制劑對光和熱的穩(wěn)定性均屬良好，室溫下的貯存期暫定兩年；藥效學研究結果表明，這種制劑可以有效治療絕對和相對缺鐵性貧血以及由于鐵攝入量不足或吸收障礙、急性或慢性失血以及感染所引起的隱性或顯性缺鐵性貧血，妊娠與哺乳期貧血。毒理學研究結果表明，這種制劑毒、副作用較低，這種制劑具有廣闊的市場前景。
具體實施例方式本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的以蛋白琥珀酸鐵為原料藥，加入增溶劑，賦形劑，潛溶劑，加堿溶液加熱攪拌溶解，加入酸，調(diào)節(jié)pH，配成800mg/15ml蛋白琥珀酸鐵口服溶液。在上述澄清溶液中加入防腐劑，矯味劑和甜味劑，經(jīng)過濾、滅菌，配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液制劑。所述增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-400、P -環(huán)糊精或以上兩種或兩種以上的任意組合。所述賦形劑選自山梨醇、甲基纖維素，或以上兩種或兩種以上的任意組合。所述潛溶劑選自1，2-丙二醇、甘油、乙醇，或以上兩種或兩種以上的任意組合。所述溶劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，或以上兩種或兩種以上的任意組合。pH值控制劑選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸，或以上兩種或兩種以上的任意組合。防腐劑選自羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉，或以上兩種或兩種以上的任意組合。矯味劑選自紅果香精、芒果香精、紅桔子香精、櫻桃香精，或以上兩種或兩種以上的任意組合。甜味劑選自糖精鈉、甜菊素，或以上兩種或兩種以上的任意組合。本發(fā)明所述的蛋白琥珀酸鐵增溶工藝及口服溶液制劑的具體方法如下
I.稱取0. I-Ig蛋白琥珀酸鐵原料藥，加入制劑總重量的1，2-丙二醇5_10%，攪拌混勻。2.在上述溶液中加入制劑總重量的山梨醇5_10%，攪拌混勻。3.在上述溶液中加入制劑總重量的十二烷基硫酸鈉0. 1-1%或泊洛沙姆0. 1-2%或PEG-400 0. 5%-10%或P -環(huán)糊精5-20%，攪拌混勻。4.在上述溶液中加入0. 1-lmol/L的NaOH或0. 1-lmol/L的KOH溶液或為以上兩種堿溶液的組合堿溶液加熱攪拌至溶解。5.在上述溶液中加入制劑總重量的1-10%檸檬酸或1-10%乳酸或1-10%蘋果酸，調(diào)節(jié)PH置6. 5-8. 0，配成蛋白琥珀酸鐵澄清溶液。
6.在上述澄清溶液中加入制劑總重量的1%香精、0. 1-0. 2%糖精鈉，經(jīng)2 ii m過濾后，再經(jīng)0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾,并經(jīng)高溫105 115°C滅菌20min,可配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液。實施例I :
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二燒基硫酸鈉0. 2g,混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸，調(diào)節(jié)PH至6. 5-8. 0，加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 m或0. 22 m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min,即得。實施例2
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入泊洛沙姆0. 2g混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0，加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 ii m過濾后，再經(jīng)0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例3
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入PEG-400 0. 2g，混勻，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g檸檬酸，調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0，加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 ii m過濾后，再經(jīng)0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例4
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入P -環(huán)糊精3g,混勻,加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0，加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 ii m過濾后，再經(jīng)0. 45 ii m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例5 :十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-400、^ -環(huán)糊精
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二烷基硫酸鈉0. lg、泊洛沙姆0. lg，混勻，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0,加入紅果香精Ig,糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥拍酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 y m或0. 22 y m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例6 :十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-400、^ -環(huán)糊精
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二烷基硫酸鈉0. lg、PEG-400 0. lg，混勻，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml,加入3g朽1檬酸,調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0,加入紅果香精Ig,糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥拍 酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 y m或0. 22 y m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例7 :十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-400、^ -環(huán)糊精
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二烷基硫酸鈉0. lg、泊洛沙姆0. I、PEG-400 0. lg，混勻，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g檸檬酸，調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0,加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 m或0. 22 m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20min，即得。實施例8 :十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、PEG-400、^ -環(huán)糊精
稱取蛋白琥珀酸鐵原料藥0. 8g，置IOOml燒杯中，加入I, 2-丙二醇2ml，山梨醇I. 4g，混勻，加入十二烷基硫酸鈉0. lg、泊洛沙姆0. I、PEG-400 0. lg、^ -環(huán)糊精lg，混勻，加入lmol/L NaOH溶液溶解定容置15ml，加入3g檸檬酸，調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 0，加入紅果香精lg，糖精鈉0. 03g,即配成蛋白琥珀酸鐵口服溶液，所配制的溶液經(jīng)2 u m過濾后，再經(jīng)0. 45 y m或0. 22 ii m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫115°C滅菌20mi。
權利要求
1.ー種蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在干以蛋白琥珀酸鐵為原料藥，加入增溶剤、賦形劑和潛溶劑，加堿溶液加熱攪拌溶解，再加入酸，調(diào)節(jié)PH至6. 5-8. OpH0
2.根據(jù)權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在于所加的增溶劑占原料藥總重量百分比為0. 1-1%的十二烷基硫酸鈉、O. 1-2%的泊洛沙姆、O. 5%-10%的PEG-400或5-20%的β _環(huán)糊精。
3.根據(jù)權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在于所加的賦形劑占原料藥總重量百分比為5-10%的山梨醇。
4.根據(jù)權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在于所加的潛溶劑占原料藥總重量百分比為5-10%的I, 2-丙ニ醇。
5.根據(jù)權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在于所加的堿溶液為O. Ι-lmol/L濃度的NaOH溶液或O. l-lmol/L濃度的KOH溶液，或為O. I-ImoI/L濃度的NaOH溶液和O. l-lmol/L濃度的KOH溶液的組合堿溶液。
6.根據(jù)權利要求I所述的蛋白琥珀酸鐵增溶方法，其特征在于所加的酸占原料藥總重量百分比為1-10%的檸檬酸、1-10%的乳酸或1-10%的蘋果酸。
7.ー種采用權利要求I所述方法制備的產(chǎn)品配制的蛋白琥珀酸鐵ロ服溶液制劑，其特征在于將增溶后的蛋白琥珀酸鐵的澄清溶液中加入防腐剤、矯味劑和甜味劑，經(jīng)過濾、滅菌，配成蛋白琥珀酸鐵ロ服溶液制劑； 所加的防腐劑占該制劑總重量百分比為0. 1-0. 2%的羥苯丙酯鈉和O. 1-0. 2%的羥苯甲酯鈉； 所加的矯味劑占該制劑總重量百分比為紅果香精1%、芒果香精1%、紅桔子香精1%或櫻桃香精1%;所加的甜味劑占該制劑總重量百分比為糖精鈉O. 1-0. 2%或甜菊素O. 1-0. 2%。
8.根據(jù)權利要求7所述的蛋白琥珀酸鐵ロ服溶液制劑，其特征在于所配制的ロ服溶液制劑規(guī)格為800mg/15ml蛋白琥珀酸鐵ロ服溶液；所配制的ロ服溶液制劑經(jīng)2 μ m過濾后，再經(jīng)O. 45 μ m或O. 22 μ m微孔濾膜過濾，并經(jīng)高溫105 115°C滅菌20min。
全文摘要
一種蛋白琥珀酸鐵增溶方法及其口服溶液制劑，需要解決蛋白琥珀酸鐵在水中的難溶、溶液不穩(wěn)定等問題。本發(fā)明以十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆或PEG-400或β-環(huán)糊精作為增溶劑，1,2丙二醇等作為潛溶劑，顯著提高了蛋白琥珀酸鐵的水中溶解度，游離鐵含量小于0.1%，并用此工藝成功配制出的蛋白琥珀酸鐵口服溶液符合進口藥品注冊標準JX20000298及中國藥典2010版二部中口服液劑型項下相關規(guī)定。
文檔編號A61P3/12GK102671189SQ20121014305
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月10日 優(yōu)先權日2012年5月10日
發(fā)明者云琦, 劉實, 夏秋月, 孫柏旺, 徐智勇, 朱懷柏, 李華鋒, 李述斌, 溫天文, 羅俊, 肖建民, 趙千, 邢華訓, 錢曉敏, 陶亮 申請人:南京特豐藥業(yè)股份有限公司, 新疆新姿源生物制藥有限責任公司, 新疆特豐藥業(yè)股份有限公司