專利名稱：在核苷給藥的受體中降低腎中毒性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用核苷膦酸酯治療的方法，可用于這樣的方法中的組合物和這樣的化合物的用途。
背景技術(shù)：
西多福韋(cidofovir) (VISTIDE )是US FDA批準(zhǔn)的用于在具有AIDS的患者中治療CMV視網(wǎng)膜炎的核苷類似物。其對于全部引起人疾病的dsDNA病毒具有活性。西多福,(cidofovir)具有以下結(jié)構(gòu)
NH2
2H20
、人 O
IIl
OH
S5H西多福韋需要靜脈內(nèi)輸注并且由于其腎中毒性(n印hrotoxicity)是劑量有限的。導(dǎo)致透滲析和/或造成死亡的急性腎衰竭的案例已經(jīng)由于低達(dá)一或兩劑量的VISTIDE 西多福,而發(fā)生。參見例如 Gilead Letter, Important Drug Warning (Sept. 1996)(可獲自US FDA)。因此，對于西多福韋療法，需要用生理鹽水的預(yù)水化和丙磺舒共同給藥。參見例如 S. Lacy, Toxicological Sciences 44,97-106(1998)。Hostetler 等的美國專利 6，716，825,7, 034，014,7, 094，772 和 7，098，197 描述了
用于治療疾病的包括西多福韋在內(nèi)的膦酸酯化合物的脂質(zhì)共軛物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的包括共價連接到脂質(zhì)的無環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物。
優(yōu)選地，共軛化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯
權(quán)利要求
1.一種用于免疫缺乏受體的治療性和/或預(yù)防性治療法中，或者先占性治療的化合物，選自
2.根據(jù)前述權(quán)利要求I中的化合物，其中所述免疫缺乏受體是移植患者。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述免疫缺陷受體是腎移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述免疫缺乏受體感染BKV病毒或至少一種選自如下所組成的組的病毒人類免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，單純性皰疹病毒(HSV)，人皰疹病毒6型(HHV-6)，巨細(xì)胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV),水痘帶狀皰疫病毒,重型天花和輕型天花,牛痘(vaccinia),天花,牛痘(cowpox),駱駝痘，猴痘，埃博拉病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒，和SV40。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中所述免疫缺乏受體感染兩種或更多種病毒并且所述兩種或更多種病毒顯示出協(xié)同作用。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述化合物在耐受纈更昔洛韋鹽酸鹽(或者更昔洛韋)或者對纈更昔洛韋鹽酸鹽(或者更昔洛韋)顯示副作用。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述化合物以20直至5000μ g/kg的劑量給藥于所述受體。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中，所述化合物每日給藥、每兩日給藥、每周給藥一次或者每兩周給藥I次。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中，所述化合物以l_2mg/kg的劑量每日給藥、以少于lmg/kg或者O. 6mg/kg的劑量給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中，所述化合物每6日給藥的劑量為O.lmg/kg、或者每6日給藥的劑量為O. 2mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明為在核苷給藥的受體中降低腎中毒性的方法，描述了用于在免疫缺乏受體中治療性和/或預(yù)防性治療病毒感染的包括共價連接到脂質(zhì)的無環(huán)核苷膦酸酯的共軛化合物，以及使用其的組合物和方法。優(yōu)選的共軛化合物是CMX001，其具有下式或其藥用可接受的鹽。
文檔編號A61P31/14GK102702260SQ20121015439
公開日2012年10月3日 申請日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日
發(fā)明者G·R·佩恩特 申請人:奇默里克斯公司