專利名稱：鹽酸洛美沙星滴眼液及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域一種眼科藥物制劑，具體涉及一種可用于治療敏感致病菌引起的急、慢性細(xì)菌性結(jié)膜炎、瞼緣炎、麥粒腫、瞼板腺炎、淚囊炎、角膜炎和角膜潰瘍等外眼部感染的鹽酸洛美沙星滴眼液的處方及其制備方法。
背景技術(shù)：
洛美沙星(lomefloxacin)是第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥，其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA螺旋酶。對(duì)革蘭氏陰性菌、陽性菌和部分厭氧菌均有抗菌活性。鹽酸洛美沙星(lomefloxacin Hydrochloric acid)是洛美沙星的鹽酸鹽,臨床上有其膠囊劑、片劑、滴眼齊U、滴耳劑、注射劑等，用于各種敏感菌引起的細(xì)菌性感染的治療。不論細(xì)菌處于活躍期還是靜止期均能有效地被殺滅，體外及臨床應(yīng)用效果表明該藥是一個(gè)光譜、高效、安全的抗菌素。 目前鹽酸洛美沙星滴眼液用于治療敏感致病菌引起的急、慢性細(xì)菌性結(jié)膜炎、瞼緣炎、麥粒腫、瞼板腺炎、淚囊炎、角膜炎和角膜潰瘍等外眼部感染。國(guó)外對(duì)鹽酸洛美沙星滴眼液治療眼部感染進(jìn)行了較多的研究，取得了令人滿意的效果。文獻(xiàn)報(bào)道，由于該藥穿透性好，局部用藥時(shí)，前房水中藥物濃度較高，對(duì)細(xì)菌性結(jié)膜炎、細(xì)菌性角膜炎、慢性淚囊炎、麥粒腫、瞼緣炎等眼部感染性疾病均具有較理想的治療效果，細(xì)菌培養(yǎng)基MIC試驗(yàn)結(jié)果頁顯示該藥對(duì)眼部絕大數(shù)致病菌具有較強(qiáng)的殺滅作用。但由于本制劑為鹽酸洛美沙星的水溶液，黏度過低，滴眼后大多數(shù)藥液流失，損失嚴(yán)重，若眨眼則損失更嚴(yán)重，生物利用度低，為了能夠達(dá)到有效的藥物濃度，需要多次給藥，使得患者用藥依從性低，影響治療效果。另外，由于鹽酸洛美沙星為味微苦，做成滴眼液后滴眼后，藥液會(huì)通過淚管流入鼻中，從而使得藥物的口苦感，使患者感到不適。針對(duì)上述鹽酸洛美沙星滴眼液的缺陷，本發(fā)明通過改變鹽酸洛美沙星滴眼液流體學(xué)性質(zhì)，增加藥液黏度，延長(zhǎng)藥液在眼部滯留時(shí)間，使藥物充分吸收，從而提高生物利用度，降低用藥次數(shù)，減小患者不適感，提高患者順應(yīng)性，達(dá)到有效治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)液體流體學(xué)性質(zhì)，針對(duì)本發(fā)明的活性成分，本發(fā)明通過加入具有增黏作用和保濕作用的增黏劑，優(yōu)選玻璃酸鈉，同時(shí)選擇適宜的輔料，改善鹽酸洛美沙星滴眼液的黏度，使其流體學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，延長(zhǎng)藥液在眼部滯留時(shí)間，保證藥物充分吸收，提高生物利用度，減少用藥次數(shù)，同時(shí)大大降低刺激性，提高患者順應(yīng)性，達(dá)到有效地治療效果。本發(fā)明目的提供一種鹽酸洛美沙星滴眼液本發(fā)明另一目的是提供一種鹽酸洛美沙星滴眼液制備方法。一種鹽酸洛美沙星滴眼液，其包含，按重量計(jì)算，作為活性成分的0. 3-0. 5 %洛美沙星或鹽酸洛鎂沙星，0. 03-0. 1%增黏劑、0. 1-0. 3%潤(rùn)濕劑、0. 01-0. 03%緩沖鹽體系、0. 4-0. 7%滲透壓調(diào)節(jié)劑、0. 01-0. 03%抑菌劑，98. 5-99%注射用水。本發(fā)明鹽酸洛美沙星滴眼液中還含有PH調(diào)節(jié)劑，其為氫氧化鈉試液，調(diào)節(jié)滴眼液pH 至 6. O。所述的增黏劑為玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、海藻酸納及卡波姆中的一種、二種或二種以上混合物，特別優(yōu)選玻璃酸鈉。所述的緩沖液包括磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、硼酸-硼砂、醋酸-醋酸銨、醋酸-醋酸鈉緩沖液及枸櫞酸緩沖液中的一種、二種或二種以上混合物，特別優(yōu)選磷酸二氫鈉-磷
酸氫二鈉。
所述的潤(rùn)濕劑為甘油、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一種、二種或二種以上混合物。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇、乳酸鈉及葡萄糖中的一種、二種或二種以上混合物，特別優(yōu)選氯化鈉；抑菌劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯丙醇、山梨醇及硫柳汞中的一種、二種或二種以上混合物，特別優(yōu)選苯扎溴銨。本發(fā)明優(yōu)選的鹽酸洛美沙星滴眼液，其特征在于洛美沙星或鹽酸洛美沙星為0.3%,玻璃酸鈉為0. 04 %，磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉為0. 02 %，甘油為0. 2 %，氯化鈉為0. 48%，苯扎溴銨為0. 02%，氫氧化鈉適量，余量為注射用水。本發(fā)明鹽酸洛美沙星滴眼液的制備方法為(I)將處方量的增黏劑,優(yōu)選玻璃酸鈉分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液；(2)將處方量的主藥洛美沙星或鹽酸洛美沙星溶于適量60V 70°C注射用水中，加入處方量的緩沖鹽體系、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、潤(rùn)濕劑，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入⑴中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。本發(fā)明的最大特點(diǎn)是針對(duì)本發(fā)明的活性成分，選擇以生物體內(nèi)普遍存在的酸性黏多糖玻璃酸鈉(Hyaluronan)為增黏劑，其水溶液具有良好的生物相容性、高黏度彈性，是一種非牛頓流體特性以及假可塑性、滲透性，同時(shí)與特定的一些輔料配合，與藥液混合，可以改善藥物的流體學(xué)性質(zhì)，使得滴眼液具有高黏度彈性，延長(zhǎng)藥液眼部滯留時(shí)間，提高生物利用度，且通過潤(rùn)滑作用增加滴眼后的舒適感，從而減少了用藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，保證有效治療。


圖I淚藥時(shí)間曲線圖2房水藥物濃度-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例I處方鹽酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸鈉0. 40g
磷酸二氫鈉一磷酸氫二鈉0. 20g苯扎溴錢0. 20g
甘油 2. OOg 氯化鈉 6.80g 注射用水_至IOOOml其制備方法為 (I)將處方量的玻璃酸鈉分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液；(2)將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60°C 70°C注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液、氯化鈉、苯扎溴銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0，加注射用水之全量，以0. 22iim微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。實(shí)施例2處方
鹽酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸鈉I. OOg
磷酸二氫鈉一磷酸氫二鈉0_20g苯扎溴銨0. 20g
甘油 2. OOg 氯化鈉 6.80g 注射用水_至IOOOml其制備方法為(I)將處方量的玻璃酸鈉分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹,制成透明溶液；(2)將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60°C 70°C注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、氯化鈉、苯扎溴銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。實(shí)施例3處方
鹽酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸鈉0. 80g
磷酸二氫鈉一磷酸氫二鈉0_20g苯扎氯銨0. 20g
甘油 2. OOg 氯化鈉 6.80g 注射用水_至IOOOml其制備方法為(I)將處方量的玻璃酸鈉分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液；(2)將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60°C 70°C注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。對(duì)比例I處方
鹽酸洛美沙星3. 32g 磷酸二氫鈉0_ 20g
苯扎溴銨0.20g
_ ]甘油2. OOg
氯化鈉 6.80g 注射用水_至IOQOml其制備方法為將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60°C 70°C注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉緩沖液、氯化鈉、苯扎氯銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 ii m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。對(duì)比例2處方
鹽酸洛美沙星3. 32g
羥丙基甲基纖維素2. OOg
硼酸12. Og
「■w硼砂L90g其制備方法為(I)將處方量的羥丙基甲基纖維素分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液；(2)將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60V 70°C注射用水中，加入處方量的硼酸、硼砂、氯化鈉、苯扎氯銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。對(duì)比例3處方鹽酸洛美沙星3. 32g
羧甲纖維素鈉2. OOg
硫柳汞0.01g
_」泊洛沙姆I-OOg
甘露醇 3. OOg 注射用水_至IOOOml其制備方法為(I)將處方量的羥基丙甲基纖維素分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液；(2)將處方量的主藥鹽酸洛美沙星溶于適量60V 70°C注射用水中，加入處方量的磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、甘油的混合溶液，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。對(duì)比性研究 一、穩(wěn)定性比較取實(shí)施例I 4和對(duì)比例I 3組配方及市售品，市售包裝，于40°C，相對(duì)濕度65%條件下放置6個(gè)月，于第I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次進(jìn)行檢測(cè)，并與0月結(jié)果相比較，試驗(yàn)結(jié)果見表I.表I鹽酸洛美沙星滴眼液實(shí)施組與對(duì)照組加速穩(wěn)定性考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鹽酸洛美沙星滴眼液，其包含，按重量計(jì)算，作為活性成分的O. 3-0. 5%洛美沙星或鹽酸洛鎂沙星，O. 03-0. I %增黏劑、O. 1-0. 3%潤(rùn)濕劑、O. 01-0. 03%緩沖鹽體系、O. 4-0. 7%滲透壓調(diào)節(jié)劑、O. 01-0. 03%抑菌劑，98. 5-99%注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的滴眼液，其特征在于增黏劑 為玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、海藻酸納及卡波姆中的ー種、ニ種或ニ種以上混合物，特別優(yōu)選玻璃酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的滴眼液，其特征在于緩沖液包括磷酸ニ氫鈉-磷酸氫ニ鈉、硼酸-硼砂、醋酸-醋酸銨、醋酸-醋酸鈉緩沖液及枸櫞酸緩沖液中的ー種、ニ種或ニ種以上混合物，特別優(yōu)選磷酸ニ氫鈉-磷酸氫ニ鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征在于潤(rùn)濕劑為甘油、聚こニ醇及泊洛沙姆中的ー種、ニ種或ニ種以上混合物，特別優(yōu)選甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的滴眼液，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇、乳酸鈉及葡萄糖中的ー種、ニ種或ニ種以上混合物，特別優(yōu)選氯化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滴眼液，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉試液；抑菌劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、羥苯甲酷、羥苯こ酷、羥苯丙酷、羥苯丁酷、苯丙醇、山梨醇及硫柳汞中的ー種、ニ種或ニ種以上混合物，特別優(yōu)選苯扎溴銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述滴眼液，其特征在于洛美沙星或鹽酸洛美沙星為O.3%，玻璃酸鈉為O. 04%，磷酸ニ氫鈉-磷酸氫ニ鈉為O. 02%，甘油為O. 2 %，氯化鈉為O. 48 %，苯扎溴銨為O. 02%，氫氧化鈉適量，余量為注射用水。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 6所述滴眼液，其特征在于制備方法為 (1)將處方量的增黏劑，優(yōu)選玻璃酸鈉分散于適量40°C 55°C注射用水中，使溶脹，制成透明溶液； (2)將處方量的主藥洛美沙星或鹽酸洛美沙星溶于適量60°C 70°C注射用水中，カロ入處方量的緩沖鹽體系、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、潤(rùn)濕劑，攪拌混合后，再轉(zhuǎn)入(I)中，以O(shè).lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0，加注射用水之全量，以O(shè). 22 μ m微孔濾膜過濾，檢查合格后無菌封裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸洛美沙星滴眼液及其制備方法與應(yīng)用，其活性成分以洛美沙星計(jì)占0.3％；該制劑還包括增黏劑、緩沖鹽體系、潤(rùn)濕劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及其抑菌劑；該制劑適用于治療敏感致病菌引起的急、慢性細(xì)菌性結(jié)膜炎、瞼緣炎、麥粒腫、瞼板腺炎、淚囊炎、角膜炎和角膜潰瘍等外眼部感染。本品的特點(diǎn)是通過加入具有增黏作用和保濕作用的玻璃酸鈉，改善鹽酸洛美沙星滴眼液的黏度，使其流體學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，延長(zhǎng)藥液在眼部滯留時(shí)間，保證藥物充分吸收，提高生物利用度，減少用藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，達(dá)到有效地治療效果。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102670493SQ20121015906
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月22日
發(fā)明者楊亞軍, 馬永付 申請(qǐng)人:寧夏康亞藥業(yè)有限公司