專利名稱：氯法拉濱注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，具體涉及一種氯法拉濱注射液及其制備方法。
背景技術：
氯法拉濱(Clofarabine)又名盧伐拉濱、克羅拉濱，由美國Bioenvision公司開發(fā)，Genzyme公司生產(chǎn)的一種核苷嘌呤類抗代謝藥，用于治療I 21歲頑固性或復發(fā)性急性淋巴細胞白血病患者。氯法拉濱在細胞內(nèi)被脫氧胞苷激酶轉化成5’ -單磷酸代謝產(chǎn)物，接著被單磷酸和雙磷酸激酶轉化成有活性的5’ -三磷酸鹽的形式，三磷酸氯法拉濱通過抑制核糖核酸還原酶和DNA多聚酶來抑制DNA的合成，對體外快速生長和靜止的癌細胞都具有細胞毒作用。氯法拉濱為白色結晶性粉末，化學名為2_氯_9_(2_去氧_2_氟-@-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺，微溶于水，在水中的溶解度僅為0. 02%(w/v)，且水溶液放置過程中有微粒析出。因此，如何增強氯法拉濱的水溶性以及解決水溶液中微粒析出的問題，成為目前制備穩(wěn)定性好的高濃度氯法拉濱注射液的難題之一。中國專利CN1887291A公開了一種含有氯法拉濱的藥物組合物，其采用一定比例的煙酰胺或葡甲胺作為助溶劑，以提高氯法拉濱的溶解度和穩(wěn)定性。然而，煙酰胺為維生素類藥物，葡甲胺為診斷用藥，兩者均有自身的藥理活性，添加這兩種活性成分增加了注射劑用藥的不安全性和復雜性。該專利還通過使用甘露醇作為賦形劑制備了氯法拉濱的凍干粉針劑。雖然粉針劑避免了水溶液中析出微粒等問題的出現(xiàn)，但凍干制劑工藝復雜，成本較高，工藝控制過程中無菌要求遠高于注射液，且臨床使用時需用氯化鈉或者葡萄糖溶解稀釋，增加了用藥的復雜性。同樣，中國專利CN101584672A公開的氯法拉濱藥物組合物凍干粉針劑也存在這樣的問題。綜上所述，現(xiàn)有技術通常采用在處方中加入大劑量的增溶劑提高氯法拉濱的溶解度，然而，吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇或聚氧乙烯蓖麻油等增溶劑都有一定的溶血性，有的增容劑如聚氧乙烯蓖麻油還會引起嚴重的過敏反應，引發(fā)的疼痛往往需要額外地加入苯甲醇。同時，現(xiàn)有技術提供的氯法拉濱凍干粉針劑，由于其在水中的溶解度低，導致所得的凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性不高，不適合貯存。由此可見，現(xiàn)有的氯法拉濱注射劑在增強氯法拉濱的水溶性，以及解決水溶液中微粒析出的問題方面，均存在一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種濃度較高、穩(wěn)定性好、長期放置無不溶性微粒產(chǎn)生的氯法拉濱注射液。本發(fā)明的具體技術方案如下
一種氯法拉濱注射液，其組成為氯法拉濱0. 005 0. 025g/mL,氯化鈉0. 045 0. 12g/mL，其余為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水；所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH至6. 0 6. 5。
所述pH調(diào)節(jié)劑為pH=6. 2的枸櫞酸鹽緩沖液。所述枸櫞酸鹽緩沖液由0. 021g/mL的枸櫞酸溶液與0. 5g/mL的氫氧化鈉溶液混合rfu 。上述氯法拉濱注射液的制備方法，包括如下步驟
(1)稱取氯化鈉，加入處方量總體積90 95%的注射用水，加入針用活性炭，攪拌后脫炭，得到藥液；
(2)取枸櫞酸水溶液，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.2，得到枸櫞酸鹽緩沖液；
(3)向步驟(I)得到的藥液中加入氯法拉濱，加熱至80°C，攪拌均勻，加入步驟(2)中制備得到的枸櫞酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)藥液的pH至6. 0 6. 5，加入余量注射用水定容；
(4)將步驟(3)中得到的溶液經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，壓塞，扎蓋，濕熱滅菌，SP得成品。步驟(I)中針用活性炭的加入量為加入的注射用水總重量的0. 1%。步驟(4)中的濕熱滅菌是在121°C的條件下滅菌15min。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的氯法拉濱注射液具有如下優(yōu)點
(I)氯法拉濱濃度更高。與現(xiàn)有的氯法拉濱注射液相比，本發(fā)明將氯法拉濱的濃度提高了 5倍以上，大幅度減少了臨床應用中的輸液量，降低了用藥成本，增加了患者用藥的順應性。(2)穩(wěn)定性好。本發(fā)明的氯法拉濱注射液質(zhì)量穩(wěn)定，長期放置無微粒析出。(3)適合更多類型的患者群體。在臨床使用時可方便與多種藥物配伍，也可加入到氯化鈉或葡萄糖輸液中給患者靜脈滴注，增加了適合使用的患者群。
具體實施例方式以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術方案作進一步描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于以下實施例。凡是不背離本發(fā)明的構思或?qū)ζ渌鞯牡韧娲诒景l(fā)明的保護范圍之內(nèi)。表I為各個實施例中氯法拉濱注射液的處方量。表I
權利要求
1.一種氯法拉濱注射液，其特征在于其組成為氯法拉濱O. 005 O. 025g/mL,氯化鈉O.045 O. 12g/mL,其余為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水；所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH至6. O 6. 5o
2.根據(jù)權利要求I所述的氯法拉濱注射液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為pH=6.2的枸櫞酸鹽緩沖液。
3.根據(jù)權利要求2所述的氯法拉濱注射液，其特征在于所述枸櫞酸鹽緩沖液由O.021g/mL的枸櫞酸溶液與O. 5g/mL的氫氧化鈉溶液混合而成。
4.上述任一權利要求所述的氯法拉濱注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)稱取氯化鈉，加入處方量總體積90 95%的注射用水，加入針用活性炭，攪拌后脫炭，得到藥液；(2)取枸櫞酸水溶液，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.2，得到枸櫞酸鹽緩沖液； (3)向步驟(I)得到的藥液中加入氯法拉濱，加熱至80°C，攪拌均勻，加入步驟(2)中制備得到的枸櫞酸鹽緩沖液，調(diào)節(jié)藥液的pH至6. O 6. 5，加入余量注射用水定容； (4)將步驟(3)中得到的溶液經(jīng)O.22um微孔濾膜過濾，灌裝，壓塞，扎蓋，濕熱滅菌，SP得成品。
5.根據(jù)權利要求4所述的氯法拉濱注射液的制備方法，其特征在于步驟(I)中針用活性炭的加入量為加入的注射用水總重量的O. 1%。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的氯法拉濱注射液的制備方法，其特征在于步驟(4)中的濕熱滅菌是在121 °C的條件下滅菌15min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯法拉濱注射液，其組成為氯法拉濱0.005～0.025g/mL，氯化鈉0.045～0.12g/mL，其余為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水；所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH至6.0～6.5。本發(fā)明還涉及氯法拉濱注射液的制備方法。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的氯法拉濱注射液具有如下優(yōu)點(1)與現(xiàn)有的氯法拉濱注射液相比，本發(fā)明將氯法拉濱的濃度提高了5倍以上，大幅度減少了臨床應用中的輸液量，降低了用藥成本，增加了患者用藥的順應性。(2)本發(fā)明的氯法拉濱注射液質(zhì)量穩(wěn)定，長期放置無微粒析出。(3)在臨床使用時可方便與多種藥物配伍，也可加入到氯化鈉或葡萄糖輸液中給患者靜脈滴注，增加了適合使用的患者群。
文檔編號A61K31/7076GK102697710SQ201210161689
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權日2012年5月23日
發(fā)明者郭昭 申請人:南京臣功制藥股份有限公司