專利名稱：一種匹伐他汀鈣片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種藥物制劑及其制法，具體涉及匹伐他汀鈣片及其制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀I丐，英文名為pitavastatin,化學(xué)名稱為( + )_順式{ (3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-ニ羥基-6-庚酸}鈣。匹伐他汀鈣在酸性至中性條件下穩(wěn)定性較差，在弱堿性條件下穩(wěn)定，需要采用堿性物質(zhì)使其溶液的PH保持在7-8。匹伐他汀鈣由日產(chǎn)化學(xué)エ業(yè)株式會(huì)社和日本興和株式會(huì)社研制，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又ー強(qiáng)效他汀類降脂藥物，于2003年率先在日本上市，后續(xù)相繼在韓國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)和美國(guó)上市。匹伐他汀鈣為第三代他汀類新藥，是ー個(gè)新的3-甲基-3羥基戊ニ酰輔酶還原酶抑制劑類調(diào)血脂藥，其特點(diǎn)是具有高效(Img起效)、安全(不與其他常規(guī)藥物競(jìng)爭(zhēng)代謝)，具有良好的耐受性，是目前國(guó)際臨床應(yīng)用中降血脂效果較好的他汀類藥物之一,主要用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣現(xiàn)有劑型為片劑，進(jìn)ロ產(chǎn)品為日本興和制造，商品名為“カ清之”，于2008年經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，規(guī)格有l(wèi)mg、2mg ；國(guó)內(nèi)生產(chǎn)片劑的廠家為北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，商品名為“冠爽”，于2009年上市，規(guī)格為Img和2mg;2011年5月31日SFDA亦批準(zhǔn)江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)該品種，規(guī)格為Img和2mg。日本興和株式會(huì)社的“力清之”占據(jù)該品種醫(yī)院用藥金額77. 4%的比例，基本上控制著國(guó)內(nèi)醫(yī)院的用藥情況，雙鶴藥業(yè)的比例較小。匹伐他汀因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是ー款“超級(jí)他汀”產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，發(fā)展前景十分廣闊。中國(guó)專利CN200510057110. 2公開了ー種匹伐他汀藥物組合物，pH值大于6小于7,并指出該組合物不含有堿性的pH調(diào)節(jié)劑，另外該藥物組合物還含有填充劑、崩解劑等。中國(guó)專利申請(qǐng)CN200710173432. 2，名稱匹伐他汀鈣片及其制備方法。是以乳糖作為填充劑，碳酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，不限定種類的粘合剤，以及ニ氧化硅為助流劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤(rùn)滑剤，采用濕法制粒エ藝制備而成。CN201010237658. 6公開了用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其堿性試劑選自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。CN200710173432. 2公開了ー種匹伐他汀鈣片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑、ニ氧化硅、硬脂酸鎂+滑石粉、包衣為卡樂(lè)康包衣粉，采用濕法制粒。CN200510110676. 7公開的匹伐他汀鈣藥物組合物，包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，輔料包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑剤、堿性輔料，不含有黏合剤。CN96192065. 3公開了用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣藥物組合物，其中堿性試劑為
硅酸鋁酸鎂、L-精氨酸或磷酸氫ニ鉀。
CN93100650. 3公開了含有ー種β -羥基-β -甲基戊ニ酸單酰輔酶還原酶抑制劑的穩(wěn)定的藥物組合物。該組合物的水溶液或分散液的PH值至少保持在8的堿性介質(zhì)。上述現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣組合物在儲(chǔ)存過(guò)程中仍不同程度地存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差，放置過(guò)程外觀發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)含量升高的問(wèn)題，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，本專利提供一種穩(wěn)定性好，含量均勻的匹伐他汀鈣片，該產(chǎn)品穩(wěn)定性好，利于存放。另外，本發(fā)明還提供一種制備該匹伐他汀鈣片的方法，該方法エ藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，可降低生產(chǎn)成本；所得組合物有效成分含量、溶出度均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
匹伐他汀鈣片上市的規(guī)格為Img和2mg，小規(guī)格的片劑對(duì)含量均勻度提出了更高的要求，因此制備エ藝的難度在于滿足小規(guī)格制劑的含量均勻性要求，同時(shí)要適用于エ業(yè)生產(chǎn)，還需要使所獲得的產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于匹伐他汀鈣片劑而言，采用現(xiàn)有技術(shù)公開的輔料，利用現(xiàn)有技術(shù)公開的處方比例和制備方法得到的產(chǎn)品均未能獲得令人滿意的穩(wěn)定性。本發(fā)明采用直壓輔料和粉末直接壓片技木，不僅獲得了良好的穩(wěn)定性，所得產(chǎn)品含量均勻，并且制劑エ藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性良好，適于規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣片劑，由片芯和包衣層組成，片芯按重量百分比計(jì)，包括下述組分匹伐他汀鈣1_3%、直壓填充劑60-80%、常規(guī)填充劑10-30%、分散劑1_3%、穩(wěn)定劑1_3%、崩解劑3-7%、潤(rùn)滑劑O. 3-0. 8%，其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素。本發(fā)明所述的包衣層成分為卡樂(lè)康包衣粉，用量為片芯總重量的2. 5-4%。進(jìn)ー步地，本發(fā)明的匹伐他汀鈣片中，常規(guī)填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的ー種或多種，優(yōu)選預(yù)膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩(wěn)定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種，優(yōu)選碳酸氫鈉；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種，優(yōu)選低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。本發(fā)明在匹伐他汀鈣片的制備過(guò)程中添加碳酸氫鈉為穩(wěn)定劑，并限定其用量在一定范圍，使匹伐他汀鈣處于PH7. 7-7. 9的弱堿性的穩(wěn)定環(huán)境中，提高制劑的穩(wěn)定性。另外，在匹伐他汀鈣片的制備過(guò)程中采用特殊的直壓填充劑硅化微晶纖維素。直壓填充劑是指適于直接壓片法采用的填充劑，具有增加藥物流動(dòng)性、可壓性和分散性的特點(diǎn)。匹伐他汀鈣原料比重小，易吸潮及靜電結(jié)團(tuán)，制備過(guò)程中的混合均勻性較難實(shí)現(xiàn)。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)硅化微晶纖維素比表面積大，吸附性能強(qiáng)，可解決混合均勻度的問(wèn)題，同時(shí)具有極佳的流動(dòng)性、可壓性和分散性，還可以促進(jìn)崩解。另外，處方中加入分散劑微粉硅膠進(jìn)一步解決匹伐他汀鈣原料靜電結(jié)團(tuán)問(wèn)題，有利于原料分散均勻。本發(fā)明所述的卡樂(lè)康包衣粉是ー種常規(guī)市售包衣材料，主要用于矯味，避免原料的苦味引起患者不適。本發(fā)明還提供一種制備所述的匹伐他汀鈣片的方法，步驟如下
①預(yù)處理原輔料過(guò)篩；
②預(yù)混合稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑預(yù)混，再稱取處方量的硅化微晶纖維素和穩(wěn)定劑，共同加入攪拌混合器中，攪拌混合。再稱取處方量的常規(guī)填充劑和崩解劑，加入混合器混合；
③總混預(yù)混合的物料中，加入潤(rùn)滑劑混合；
④中間體檢測(cè)取混合好的物料進(jìn)行含量及含量均勻度測(cè)定；
⑤壓片中間體檢測(cè)合格后壓片； ⑥包衣
包衣液配制配制包衣液，過(guò)篩，備用；
包衣操作將合格片芯置包衣鍋內(nèi)，進(jìn)行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。上述制備方法中，步驟①中匹伐他汀鈣原料過(guò)100目篩，穩(wěn)定劑粉碎過(guò)100目篩，其余輔料過(guò)60目篩；步驟⑥中包衣液過(guò)100目篩。進(jìn)ー步地，上述方法中，常規(guī)填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的ー種或多種，優(yōu)選預(yù)膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩(wěn)定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種，優(yōu)選碳酸氫鈉；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種，優(yōu)選低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂；包衣液為卡樂(lè)康包衣粉溶液。上述制備方法中，步驟⑥中包衣液的濃度為8%_15%。上述制備方法中，步驟⑥中包衣至片芯增重2. 5% 4%時(shí)停止噴液。對(duì)于藥用組合物而言，其含有的多種組分之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，其中ー種組分、含量或其規(guī)格的變化，甚至加入方式的變化，都可能對(duì)其他組分構(gòu)成影響，進(jìn)而影響整個(gè)組合物的性質(zhì)。在實(shí)踐中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了如下問(wèn)題1、匹伐他汀鈣在光照和濕熱共存條件下不穩(wěn)定，高濕條件下易吸潮。因此在片劑生產(chǎn)過(guò)程中若遵循小規(guī)格制劑的指導(dǎo)原則首選濕法制粒壓片エ藝，則易產(chǎn)生超限的熱降解產(chǎn)物；若采用粉末直接壓片エ藝，對(duì)輔料的性質(zhì)要求高，但采用粉末直接壓片エ藝，可極大提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和エ藝的簡(jiǎn)單重現(xiàn)性。2、硅化微晶纖維素是ー種適用于粉末直壓的藥用輔料，本發(fā)明的發(fā)明人在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，采用硅化微晶纖維素制備匹伐他汀鈣片，所得的制劑含量均勻度及外觀良好，且物理和化學(xué)穩(wěn)定性良好。發(fā)明人又嘗試了以其它直壓填充劑，如直壓乳糖、Starlac為填充劑，以硅酸鋁鎂、磷酸ニ氫鈉、磷酸ニ氫鉀等幾種堿性穩(wěn)定劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以直壓乳糖和Starlac為填充劑，制劑的含量均勻度不能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求；試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉不同量的加入，處方粉末PH基本在7. 5 8. 3范圍內(nèi)，但濕法制粒干燥過(guò)程中，顆粒變黃，且pH值明顯升高至10. 3左右，原因?yàn)樘妓釟溻c在濕顆粒干燥過(guò)程中會(huì)轉(zhuǎn)化為碳酸鈉導(dǎo)致堿性増加，因此濕法制粒處方的堿性劑不宣選擇碳酸氫鈉；硅酸鋁鎂因自身堿性較弱，處方中加入的量較大，因此制備的片劑光澤度較差，隨著硅酸鋁鎂量的増加，處方PH變化不大，最高可至7. 9 ；Na2HPO4和K2HP04.3H20的堿度較高，處方中加入的用量范圍較窄，而NaHCO3堿度較低，在處方中加入的用量范圍較寬。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含I至2mg，例如Img和2mg的匹伐他汀鈣片，這也源自于不同規(guī)格等比例放大的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，這樣不僅有利于生產(chǎn)，更有利于不同患者的多種選擇，使得患者的順應(yīng)性更好。
本發(fā)明的有益效果是制備的片劑溶出迅速完全、質(zhì)量穩(wěn)定、適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存，經(jīng)與上市產(chǎn)品“力清之”對(duì)比，其含量、性狀、鑒別、溶出、含量均勻性等指標(biāo)均符合要求。本發(fā)明制備的產(chǎn)品可以達(dá)到較優(yōu)的外觀、良好的制備エ藝和優(yōu)于現(xiàn)有上市產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說(shuō)明，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例I ー種Img匹伐他汀鈣片，片芯按重量百分比％包括下述組分
權(quán)利要求
1.一種匹伐他汀鈣片，包括包衣層和片芯，其特征在于片芯按重量百分比計(jì)，包括下述組分匹伐他汀鈣1-3%、直壓填充劑60-80%、常規(guī)填充劑10-30%、分散劑1_3%、穩(wěn)定劑1_3%、崩解劑3-7%、潤(rùn)滑劑O. 3-0. 8%，其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素。
2.如權(quán)利要求I所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于所述包衣層成分為卡樂(lè)康包衣粉，用量為片芯總重量的2. 5%-4%。
3.如權(quán)利要求I所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規(guī)填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的ー種或多種；分散劑為微粉硅膠；穩(wěn)定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求3所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規(guī)填充劑為預(yù)膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩(wěn)定劑為碳酸氫鈉；崩解劑為低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的匹伐他汀·丐片的方法,其特征在于包含如下步驟 ①預(yù)處理原輔料過(guò)篩； ②預(yù)混合稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑預(yù)混，再稱取處方量的硅化微晶纖維素和穩(wěn)定劑，共同加入攪拌混合器中，攪拌混合，再稱取處方量的常規(guī)填充劑和崩解劑，加入混合器混合； ③總混預(yù)混合的物料中，加入潤(rùn)滑劑混合； ④中間體檢測(cè)取混合好的物料進(jìn)行含量及含量均勻度測(cè)定； ⑤壓片中間體檢測(cè)合格后壓片； ⑥包衣 包衣液配制配制包衣液，過(guò)篩，備用； 包衣操作將合格片芯置包衣鍋內(nèi)，進(jìn)行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟①中匹伐他汀鈣原料過(guò)100目篩，穩(wěn)定劑粉碎過(guò)100目篩,其余輔料過(guò)60目篩；步驟⑥中包衣液過(guò)100目篩。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于常規(guī)填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的ー種或多種；分散劑為微粉娃膠；穩(wěn)定劑選自娃酸招鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種；包衣液為卡樂(lè)康包衣粉溶液。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于常規(guī)填充劑為預(yù)膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩(wěn)定劑為碳酸氫鈉；崩解劑為低取代羥丙基纖維素；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟⑥中包衣液的濃度為8%-15%。
10.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟⑥中包衣至片芯增重2.5% 4%時(shí)停止噴液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，所述匹伐他汀鈣藥物組合物由片芯和包衣層組成，其中片芯按重量百分比(%)計(jì)由以下組分組成匹伐他汀鈣1-3%、直壓填充劑60-80%、常規(guī)填充劑10-30%、分散劑1-3%、穩(wěn)定劑1-3%、崩解劑3-7%、潤(rùn)滑劑0.3-0.8%。其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素，包衣層成分為卡樂(lè)康包衣粉。本發(fā)明藥物組合物的制備工藝采用粉末直接壓片法。本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣片含量均勻，溶出效果好，放置過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定，制備方法簡(jiǎn)單易行，有利于工業(yè)化應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102688206SQ20121017011
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者馮彩霞, 宋倩男, 梁敏, 郝衛(wèi)華 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司