專利名稱：：控制口腔崩解片藥物釋放速率的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別是涉及口腔崩解片。
背景技術：
：口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets),簡稱口崩片，是一種在口腔內(nèi)不需水即能快速崩解的片劑，服用時可不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇唾液迅速崩解，依靠吞咽動力進入胃腸道吸收起效。相對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者(特別是老人、兒童)或特殊的不能得到水的環(huán)境下的病人用藥?？谇槐澜馄捎谄淇焖俦澜獾奶匦?，通常具有很快的溶出速率，大量的文獻均報道了口腔崩解片能改善產(chǎn)品的溶出速率，提高生物利用度。例如李云梅在口腔崩解片在中·藥制劑中的研究進展(黑龍江醫(yī)藥，Vol.23No.32010427-429)一文中指出，口腔崩解片具有生物利用度高的特點。可解決難溶性藥物溶解速度慢的問題，從而加快吸收速度，還可使低劑量，分子量較小的水溶性藥物通過口腔及舌下粘膜直接吸收人血，避免了首過效應，·從而提高了生物利用度。來小丹等在口腔崩解片的研究進展(中國藥業(yè)2009年第18卷第19期78-79)—文中也指出口腔崩解片因服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)熱點中的熱點。謝小云等在口腔崩解片的研究進展(醫(yī)藥導報2009年第28卷第9期1179-1181)—文中也指出口腔崩解片與普通片劑相比，具有吸收快、生物利用度高、月艮用方便、腸道殘留少、不良反應小、部分避免肝臟首關效應、局部治療效果好等優(yōu)點?？谇槐澜馄@種加快溶出速率，提高生物利用度的特點在某些情況下正是人們所需要的，但在另一些情況下，加快體外溶出速率，提高生物利用度的特點也會帶來不利的影響。例如在仿制藥開發(fā)或者改劑型研究時，與對照藥的生物等效性是至關重要的，只有與對照藥生物等效的產(chǎn)品才可能通過審批，獲得上市許可，而由于口腔崩解片快速溶出的特性，當對照藥具有較慢的溶出速率時，往往很難達到生物等效。新藥的臨床研究中也可能需要控制藥物的釋放和吸收速率，以達到理想的安全性和有效性。這都需要在藥劑的處方研究中控制藥物的釋放速率。這里所說的控制藥物釋放速率并不是使藥物由速釋變?yōu)榫忈專鴥H僅是在合理的范圍內(nèi)減緩藥物的釋放速率，使其體外溶出曲線與對照藥的體外溶出曲線匹配(相似因子f2>50)。常規(guī)的控制藥物釋放速率的方法通常是增加粘合劑用量，降低崩解劑用量，延長崩解時間，增大活性成分的粒徑，以及對活性成分進行包衣等，但這些方法通常不適用與口腔崩解片。因為口腔崩解片要求在口腔中Imin內(nèi)崩解，增加粘合劑用量，降低崩解劑用量都會導致崩解時間超出限度，而對活性成分進行包衣使用到粉末包衣技術，技術難度較大，而且對活性成分包衣后，顆粒度變大，會有沙粒感，影響口感。增大活性成分的粒徑僅適用于大規(guī)格的藥物，并且也會影響口感。對于小劑量藥物，增大活性成分粒徑會導致產(chǎn)品的含量均勻度不合格。因此，仍然有必要提供一種簡便的，普遍適用的方法，來控制口腔崩解片的活性成分釋放速率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種口腔崩解片的制備方法，所述口腔崩解片含有活性成分、占片劑總重量O.1%_4%的水不溶性成膜材料和其他藥學上可接受的添加劑，并通過下述方法包含的步驟制備方法一(a)將活性成分、水不溶性成膜材料與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入有機溶劑制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；方法二(a)將活性成分與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入水不溶性成膜材料的有機溶劑的溶液制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；方法三(a)將活性成分與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入水不溶性成膜材料的水分散體制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；根據(jù)本發(fā)明，水不溶性成膜材料選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯。根據(jù)本發(fā)明，有機溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮。根據(jù)本發(fā)明，水不溶性成膜材料的水分散體可以選擇市售的水分散體，例如尤特奇⑧水分散體L30D-55，RL30D，RS30D，NE30D，F(xiàn)S30D，或蘇麗絲⑧乙基纖維素水分散體；也可以是自行配制的水分散體，例如將10份聚甲基丙烯酸酯、I份十二烷基硫酸鈉和I.5份硬脂酸分散于約80份水中，可以獲得聚甲基丙烯酸酯的水分散體；又或者可以將甲基丙烯酸酯粉末加入水中，加堿部分中和聚合物的羧基，配制成水分散體。根據(jù)本發(fā)明，方法一三步驟(a)、(C)可進一步按需求加入藥學上可接受的添加劑，如助流劑、矯味劑、著色劑、增溶劑、泡騰劑。根據(jù)本發(fā)明，方法一三步驟(C)可進一步按需求加入填充劑、崩解劑。在制備顆粒時加入部分填充劑、崩解劑，而在壓片前的干顆粒中加入剩余的填充劑、崩解劑是本領域的常規(guī)做法，例如崔福德主編的《藥劑學》(第5版，117頁)提到“崩解劑的加入方式有外加法、內(nèi)加法和內(nèi)外加法，即①外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；②內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解發(fā)生在顆粒內(nèi)部；③內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果?！边@種外加法、內(nèi)加法和內(nèi)外加法同樣也適用于填充劑(稀釋劑)、粘合劑等，用以改善物料的流動性、可壓性等物理性能。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，經(jīng)過濕法制粒并干燥的過程，水不溶性成膜材料會在活性成分微粒的表面形成小的、不連續(xù)的膜，減小活性成分與溶出介質(zhì)的接觸面積，從而在一定程度上阻礙活性成分的釋放，減慢釋放速率，但由于形成的膜是不連續(xù)的，所以不會導致活性成分不能完全釋放。并且，相對于粉末包衣工藝，濕法制粒的工藝更加簡便，生產(chǎn)效率更聞，也更容易控制廣品質(zhì)量。水不溶性成膜材料在口腔崩解片遇水后，成膜材料不會溶解產(chǎn)生粘性，也不會導致口腔崩解片崩解變慢。而相反的，若使用水溶性的粘合劑或水溶性成膜材料，雖然也可以在一定程度上控制活性成分的釋放速率，但是在口腔崩解片遇水后，粘合劑或成膜材料會溶解產(chǎn)生粘性，阻礙水的進一步滲透，進而導致口腔崩解片的崩解變慢，甚至可能導致崩解不合格。本發(fā)明的口腔崩解片所用的活性成分沒有特別的限制，只要其可以作為藥物活性成分用于治療或預防疾病，并且允許口服給藥。例如可以是營養(yǎng)補充藥，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，抗病毒藥，抗精神病藥，催眠鎮(zhèn)靜藥，解痙藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥，腦代謝改善藥，腦循環(huán)改善藥，抗癲癇藥，擬交感神經(jīng)藥，健胃消化藥，抗?jié)兯?，胃腸道運動改善藥，抗酸藥，鎮(zhèn)咳祛痰藥，腸運動抑制劑，止吐劑，呼吸興奮藥，支氣管擴張劑，抗過敏藥，抗組胺劑，強心劑，抗心律不齊藥，利尿劑，ACE抑制劑，Ca拮抗劑，AII拮抗劑，血管收縮劑，冠脈擴張藥，血管擴張齊IJ，末梢血管擴張藥，抗高血脂藥，利膽藥，頭孢烯類抗生素，口服抗菌藥，化學治療劑，磺酰脲類藥物，a葡萄糖苷酶抑制劑，胰島素抵抗改善劑，速效胰島素促分泌劑，DPPIV抑制劑，糖尿病并發(fā)癥治療劑，抗骨質(zhì)酥松劑，抗風濕劑，骨骼肌松弛藥，生物堿麻醉藥，磺胺藥物，痛風治療劑，血液凝結(jié)抑制劑，抗惡性腫瘤劑等。本發(fā)明的活性成分可以是鹽或游離形式，只要它是藥學可接受的。它還可以是溶劑合物形式，例如乙醇溶劑合物或水合物等。此外，上述活性成分可以單獨使用，或聯(lián)合兩種或更多種使用。更具體的，活性成分可以是奧氮平、賴諾普利、雷米普利、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、伊潘立酮、阿戈美拉汀、度洛西汀、喹硫平、托吡酯、帕羅西汀、利培酮、氟西汀、西洛多辛、拉索昔芬、布南色林、非布司他、拉貝洛爾、索他洛爾、左乙拉西坦、安非他酮、氯吡格雷、普拉格雷、文拉法辛、去甲文拉法辛、吉西他汀、拉莫三嗪、齊拉西酮、雷諾嗪、他達拉非、帕羅西汀、帕利哌酮、安立生坦、替米沙坦、伏立康唑、阿立哌唑、恩替卡韋等，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物等。根據(jù)本發(fā)明，活性成分的量通常占口腔崩解片總重量的0.01%_50%，優(yōu)選為0.1%-40%，更優(yōu)選為0.1%-25%o根據(jù)本發(fā)明，活性成分通常是經(jīng)微粉化的，以保證較好的含量均勻度和口感，優(yōu)選活性成分的平均粒徑為小于300um，更優(yōu)選為小于200um，更優(yōu)選為小于100um。根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的添加劑包括填充劑(稀釋劑)、崩解劑、潤滑劑，也可以包含其他添加劑，只要其在藥學上是可接受的，并且是可以用于口服給藥劑型的，例如還可以包括助流劑、矯味劑、著色劑、增溶劑、泡騰劑等。根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、單水乳糖、無水乳糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等。根據(jù)填充劑在水中是否溶解，可以區(qū)分為水溶性填充劑和水不溶性填充劑，為了使口腔崩解片具有較好的口感，減輕沙粒感，水不溶性填充劑的平均粒徑通常應小于250um,更優(yōu)選為小于150um;水溶性填充劑的粒徑要求可以適當放寬，例如平均粒徑小于500um，優(yōu)選為小于300um，更優(yōu)選為小于200um。控制水不溶性填充劑的比例也能改善口腔崩解片的口感，但可能會減慢崩解速度，因此優(yōu)選水不溶性填充劑的使用量占填充劑總量的5%-50%，更優(yōu)選為10%-35%。根據(jù)本發(fā)明，崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉。根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、山崳酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明，添加劑的使用量是常規(guī)的，例如崩解劑的用量可以是相當于片劑總重量的0.1%_30%，潤滑劑的用量可以是相當于片劑總重量的0.01%-5%，而填充劑的用量可以是任意的，使片劑的總量達到100%。根據(jù)本發(fā)明，助流劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、微粉硅膠或滑石粉。根據(jù)本發(fā)明，矯味劑選自阿司帕坦、酒石酸、香草醛、安賽蜜、甜蜜素、人造香精及枸櫞酸。根據(jù)本發(fā)明，著色劑包括天然色素和色淀，其中色淀包括氧化鐵色淀和鋁色淀。根據(jù)本發(fā)明，增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。根據(jù)本發(fā)明，泡騰劑為碳酸氫鈉與有機酸成對構(gòu)成的混合物，有機酸選自枸櫞酸、酒石酸。根據(jù)本發(fā)明，為了使口腔崩解片具有較好的口感，口腔崩解片的片劑總重量應不超過500mg,優(yōu)選為不超過300mg。具體實施例方式對比實施例I權(quán)利要求1.一種口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述口腔崩解片含有活性成分、占片劑總重量O.1%-4%的水不溶性成膜材料和其他藥學上可接受的添加劑，并通過選自下述方法之一包含的步驟制備方法一(a)將活性成分、水不溶性成膜材料與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入有機溶劑制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；方法二(a)將活性成分與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入水不溶性成膜材料的有機溶劑的溶液制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；方法二(a)將活性成分與填充劑、崩解劑混合均勻；(b)加入水不溶性成膜材料的水分散體制粒并干燥得到干顆粒；(C)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻后壓制成片；其中，水不溶性成膜材料選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸脂。2.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮。3.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于方法一三步驟(a)、(C)可進一步按需求加入藥學上可接受的添加劑，所述添加劑選自助流劑、矯味劑、著色劑、增溶劑、泡騰劑。4.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于方法一三步驟(c)可進一步按需求加入填充劑、崩解劑。5.如權(quán)利要求I或4的制備方法，其特征在于所述填充劑選自微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、單水乳糖、無水乳糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖、蔗糖。6.如權(quán)利要求I或4的制備方法，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉。7.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、山崳酸甘油酯。8.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于活性成分占片劑總重量的O.01%50%，活性成分的平均粒徑小于300μm。9.如權(quán)利要求I的制備方法，其特征在于活性成分選自營養(yǎng)補充藥，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，抗病毒藥，抗精神病藥，催眠鎮(zhèn)靜藥，解痙藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥，腦代謝改善藥，腦循環(huán)改善藥，抗癲癇藥，擬交感神經(jīng)藥，健胃消化藥，抗?jié)兯?，胃腸道運動改善藥，抗酸藥，鎮(zhèn)咳祛痰藥，腸運動抑制劑，止吐劑，呼吸興奮藥，支氣管擴張劑，抗過敏藥，抗組胺劑，強心劑，抗心律不齊藥，利尿劑，ACE抑制劑，Ca拮抗劑，AII拮抗劑，血管收縮劑，冠脈擴張藥，血管擴張齊IJ，末梢血管擴張藥，抗高血脂藥，利膽藥，頭孢烯類抗生素，口服抗菌藥，化學治療劑，磺酰脲類藥物，α葡萄糖苷酶抑制劑，胰島素抵抗改善劑，速效胰島素促分泌劑，DPPIV抑制劑，糖尿病并發(fā)癥治療劑，抗骨質(zhì)酥松劑，抗風濕劑，骨骼肌松弛藥，生物堿麻醉藥，磺胺藥物，痛風治療劑，血液凝結(jié)抑制劑，抗惡性腫瘤劑。10.如權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于活性成分選自奧氮平、賴諾普利、雷米普利、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、伊潘立酮、阿戈美拉汀、度洛西汀、喹硫平、托吡酯、帕羅西汀、利培酮、氟西汀、西洛多辛、拉索昔芬、布南色林、非布司他、拉貝洛爾、索他洛爾、左乙拉西坦、安非他酮、氯吡格雷、普拉格雷、文拉法辛、去甲文拉法辛、吉西他汀、拉莫三嗪、齊拉西酮、雷諾嗪、他達拉非、帕羅西汀、帕利哌酮、安立生坦、替米沙坦、伏立康唑、阿立哌唑、恩替卡韋，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。11.權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于活性成分為阿立哌唑。全文摘要本發(fā)明涉及口腔崩解片的制備方法，所述口腔崩解片含有活性成分、占片劑總重量0.1％-4％的水不溶性成膜材料和其他藥學上可接受的添加劑，并通過濕法制粒的工藝制備。根據(jù)本發(fā)明的方法制備口腔崩解片，可以控制活性成分的釋放速率，有利于保證產(chǎn)品的生物等效性和臨床的安全性、有效性。并且根據(jù)本發(fā)明的方法，工藝過程簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K47/32GK102716097SQ201210178899公開日2012年10月10日申請日期2012年5月29日優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日發(fā)明者彭俊清,李巧霞,胡功允,胡李斌申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司