專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的苯并噻唑化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并噻唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、及包含這些物質(zhì)的組合物，并且涉及所述苯并噻唑化合物的制備方法，還涉及所述苯并噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物作為蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
通過生長(zhǎng)因子和蛋白激酶控制的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起著重要的作用。在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)中，生長(zhǎng)因子(如I3DGF或EGF等)通過受體活化(如ErbB2、EGFRJDGFR 等)激活 MAP (Mitogen—activating protein)激酶信號(hào)傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制是細(xì)胞生長(zhǎng)最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長(zhǎng)因子受體或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，最終導(dǎo)致癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了一些生長(zhǎng)因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細(xì)胞的生長(zhǎng)失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60%以上的惡性黑色素瘤是由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌等
坐寸ο由于該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的過度活化在癌細(xì)胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制該途徑有助于對(duì)這類過度增殖 性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)途徑就會(huì)被關(guān)閉，從而癌細(xì)胞的增殖就會(huì)被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，尤其是對(duì)于Ras或Raf過度活化導(dǎo)致的癌癥。與此同時(shí)Mek也涉及炎癥類的疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。Mek抑制劑已經(jīng)在裸鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標(biāo)，正因如此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報(bào)道出來。例如，WO 98/43960;WO 99/01421 ;W099/01426;W0 00/41505;W000/42002;W0 00/41003;W0 00/41994;W0 00/42022;W000/42029;W000/68201 ;W0 01/68619;W0 02/06213;W0 03/077914;W0 03/077855;W003/077914;W0 05/023251;W0 05/023759;WO 05/051300;W005/051301 ;W0 05/051302;W005/051906;WO 05/000818;WO 05/007616;WO 05/009975;WO 05/046665;WO 06/134469;WO07/044084;W007/0I40II;WO 07/121269;W0 07/121481;W0 07/071951;W0 07/044515;WO08/021389;WO 08/076415;WO 08/089459;WO 08/078086;W008/120004;WO 08/124085;WO08/125820;WO 09/018238;WO 09/074827;WO 09/013426;WO 09/093008;WO 09/093009;WO09/093013;W009/153554 等等。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1、R2、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基， R3選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基，R6 為-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7, R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6環(huán)烷基， 其中所述C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6環(huán)烷基可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:羥基、巰基， R11為氫或C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基， R4選自氫或C1-C4烷基， R5選自氫、鹵素或C1-C4燒基， R3為氣、氣、漠、鵬、C1-C4燒氧基X1-C4燒硫基、齒代-C1-C4燒氧基、齒代-C1-C4燒硫基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基，R6 為-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7,R7為未取代的或被I至6個(gè)羥基取代的C1-C4烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4環(huán)烷基， R8為氫或C1-C4烷基， Rn為氫或C1-C4烷基。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴或C1-C2烷基， R4選自氫或C1-C2烷基， R5選自氫、氟、氯、溴或C1-C2烷基， R3為溴、碘、C1-C2烷硫基、鹵代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基，R6 為-C (O) NR8OR7 或-NHSO2R7, R7為未取代的或被I至3個(gè)羥基取代的C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4環(huán)烷基， R8為氫， Rn為氫或C1-C2烷基。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R1和R2各自獨(dú)立地代表氫、氟、氯或甲基， R4代表氫， R5代表氫、氟、氯或甲基， R3為溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基，R6 為-C (O) NHOR7 或-NHSO2R7, R7為2-輕基乙基、2，3- 二羥基丙基、1-輕甲基_2_輕基乙基、2_甲基-3-輕基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或1_(2，3-羥基丙基)環(huán)丙基， R11為氫。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中所述化合物選自:
7.式(I)化合物的制備方法，包括: (A)式(1-1)化合物通過在偶聯(lián)劑的存在下，使式(II)的中間體與結(jié)構(gòu)式為R7ONHR8的羥胺反應(yīng)而制備:
8.權(quán)利要求7的制備方法，其中R3為鹵素的式(II)中間體通過以下步驟制備:
9.一種包括式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物的藥用組合物。
10.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物用于制造治療哺乳動(dòng)物的腫瘤、慢性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、眼部疾病、與哺乳動(dòng)物的血管發(fā)生或血管再生相關(guān)的疾病、與慢性疼痛相關(guān)的疾病、和其它由Mek級(jí)聯(lián)調(diào)制的疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如說明書中所定義。這類化合物是蛋白激酶抑制劑，尤其是蛋白激酶抑制劑Mek抑制劑，并且可用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥和炎癥。本發(fā)明還公開了使用所述化合物治療哺乳動(dòng)物中癌癥和炎癥等疾病的方法以及包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及苯并噻唑化合物的制備過程。本專利主要涉及可以成藥的化合物的制備例如苯并噻唑衍生物等。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103204825SQ201210190520
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者田紅旗, 季聰慧, 黃功超, 孔麗 申請(qǐng)人:天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司