專利名稱：含纈沙坦的固體組合物中水解雜質(zhì)h的研究及控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及含纈沙坦的固體組合物中水解雜質(zhì)H的研究及控制方
法?！?br> 背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題。統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國高血壓患病率已達(dá)11. 26%，高血壓患者超過I. 3億。而且，這種升高的勢頭仍然在持續(xù)。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。20世紀(jì)80年代開發(fā)的ACE抑制劑是ー類很有效的降血壓藥物，但是它有著不可克服的不良反應(yīng)，如非劑量相關(guān)的刺激性干咳(5% 20%)，咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等。纈沙坦是ー種ロ服有效的特異性強(qiáng)的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性的作用于ATl型受亞型，具有全新的降壓機(jī)制，無促進(jìn)緩激肽和P物質(zhì)生成的作用，因而血管緊張素II受體拮抗劑不像ACE抑制劑那樣能引起咳嗽；并且高血壓患者服用纈沙坦，在血壓下降時(shí)不影響心率。因此，纈沙坦、纈沙坦與其活性物質(zhì)的復(fù)方制劑在高血壓治療領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，為廣大患者帶來福音和希望；現(xiàn)在全球的銷售額超過60億美元。纈沙坦復(fù)方制劑如纈沙坦氫氯噻嗪片、纈沙坦氨氯地平片、纈沙坦氫氯噻嗪氨氯地平片對于重度高血壓的治療體現(xiàn)出更好的血壓控制率，并且減少了不良反應(yīng)。纟顏沙坦(valsartan,化學(xué)式見Formula I ),化學(xué)名N_(1_氧戍基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸。在纈沙坦API的雜質(zhì)控制方面，本公司申請的中國專利CN101367772對有關(guān)物質(zhì)做出了如下的限定=VLSIA不超過1.0% ；VLSI-B和VLSI-D分別不得超過O. 2%和O. I%，其它單個(gè)未知雜質(zhì)不得超過O. 1%，總雜質(zhì)(不包括VLSIA)不超過O. 3% ;但是對于纈沙坦的降解雜質(zhì)并沒有相關(guān)規(guī)定，只是按照ICH
的有關(guān)規(guī)定作為未知雜質(zhì)進(jìn)行控制。
權(quán)利要求
1.含有纈沙坦的固體藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 .1)制備含有纟顏沙坦的顆粒； .2)包衣； .3)包裝。
其中，步驟I所述制備含有纈沙坦的顆粒，需要控制顆粒中的水含量，控制顆粒中的水含量在3. 5%以下； 其中步驟2所述包衣，采用常規(guī)的包衣材料和技術(shù)，包衣材料用溶劑進(jìn)行溶解，溶劑選自醇水混合物，其中こ醇水體積比在65 35以上； 其中步驟3所述包裝，是對步驟2制備的包衣后的含有纈沙坦的固體藥物組合物采用藥品包裝材料進(jìn)行分裝，采用PVC/PVDC/鋁箔作為藥物組合物的包裝材料。
2.權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，其中こ醇水體積比為65-80 35-20。
3.權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有纈沙坦的固體藥物組合物選自，片劑，膠囊，顆粒劑。
4.權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有纈沙坦的固體藥物組合物包括纈沙坦單方制劑和纈沙坦的復(fù)方制劑。
5.權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，其中所述含有纈沙坦的固體藥物組合物選自纈沙坦片、纈沙坦膠囊、纈沙坦氫氯噻嗪片、纈沙坦氨氯地平片。
6.權(quán)利要求書I所述的方法，含有纈沙坦的固體藥物組合物在6個(gè)月加速穩(wěn)定性條件下，水解雜質(zhì)H不得超過O. 2%。
7.權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟 A :纈沙坦320g B :微粉娃膠 6g C :微晶纖維素 559. 6g D :交聯(lián)聚維酮 162g E :硬脂酸鎂 32. 4g 將物料A和B過30目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮加入到混合物I中，混合均勻，得到混合物II ;將硬脂酸鎂加入到混合物II中，混合均勻，得混合物III，測定休止角為39. 8°，于菲特壓片機(jī)上壓制成素片，硬度30kg±5kg ;將包衣粉.03F62004用こ醇水混合溶劑溶解，所述こ醇水混合溶劑為こ醇水=65 35，35°C 40°C進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑，測定水分為3. 4%，采用PVC/PVDC/鋁箔進(jìn)行包裝，即可。
8.權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟 A :纈沙坦80g B :氫氯噻嗪 12. 5g C :微晶纖維素 73. 5g D :交聯(lián)聚維酮I 13g E :交聯(lián)聚維酮II 7g F :聚維酮8g G :微粉硅膠 2gH :硬脂酸鎂 4g 將物料A、B、C和D混合均勻，得到混合物I ;將F溶解在80ml水中作為粘合劑，加入到混合物I中，在高速攪拌濕法制粒機(jī)中制粒，將顆粒干燥，測定水分為3. 5%，將E、G和H加入到顆粒中，混合均勻，得混合物II ;于菲特壓片機(jī)上壓制成素片，硬度30kg±5kg，將包衣粉03F62004用こ醇水混合溶劑溶解，所述こ醇水混合溶劑為こ醇水=65:35，35°C 40°C進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑，測定水分為3. 4%，采用PVC/PVDC/鋁箔進(jìn)行包裝，即可。
9.一種控制含有纈沙坦的固體藥物組合物中水解雜質(zhì)H含量的方法，其特征在于，控制固體組合物中的水分含量，其中雜質(zhì)H的分子式如下
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，含有纈沙坦固體藥物組合物中水分含量控制在3. 5%以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及含纈沙坦的固體組合物中水解雜質(zhì)H的研究及控制方法，通過對含纈沙坦的固體組合物中水解雜質(zhì)H的研究，確定含纈沙坦的固體組合物中水解雜質(zhì)H的性質(zhì)；通過對含纈沙坦的固體組合物的水分的控制，制備出高質(zhì)量的含纈沙坦的固體制劑產(chǎn)品。其中含纈沙坦的固體組合物中水分不得大于3.5%。
文檔編號A61K31/41GK102670485SQ20121019109
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者丁成成, 楊炎, 王文峰, 蔣玲敏, 鄒江, 陳麗珠 申請人:華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司