專(zhuān)利名稱：4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉及鹽和制法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)有機(jī)小分子4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，每年死于癌癥的人數(shù)呈逐年遞增趨勢(shì)。癌癥已成為僅次于心血管病的人類(lèi)第二大殺手。攻克癌癥一直是世界矚目的研究課題。目前對(duì)于癌癥的治療主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法，其中化學(xué)藥物治療 在癌癥的治療中占著舉足輕重的地位。傳統(tǒng)的抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類(lèi)藥物，這類(lèi)抗癌藥物主要作用于細(xì)胞的DNA、RNA和微觀蛋白等關(guān)鍵組分，并且大多數(shù)是非選擇性的，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷機(jī)體的正常細(xì)胞，具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。為了克服傳統(tǒng)抗癌藥物的這些顯著不足，人類(lèi)對(duì)于具有靶向特征的有機(jī)小分子抗癌新藥的研究開(kāi)發(fā)非?；钴S。有機(jī)小分子抗癌新藥利用其分子或結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的靶向性，達(dá)到顯著提高抗癌藥物的選擇性、降低抗癌藥物毒性的目的。近年來(lái)，隨著吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib) ,PD 183805和H) 153035等這些含有氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)單元的抗癌新藥的陸續(xù)上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)單元展示出的良好抗癌活性和高選擇性引起廣泛關(guān)注。雖然國(guó)內(nèi)、國(guó)外在利用氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)抗癌新藥方面已有不少文獻(xiàn)包括專(zhuān)利文獻(xiàn)的報(bào)道，但是，現(xiàn)有有機(jī)小分子類(lèi)靶向抗癌新藥的種類(lèi)有限，并且由于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的氨基喹唑啉類(lèi)化合物在體內(nèi)不同組織中的分布和生物利用度不盡相同，因此，它們對(duì)不同類(lèi)型的癌細(xì)胞的抑制作用仍不理想。盡管目前報(bào)道的氨基喹唑啉類(lèi)化合物在抑制癌細(xì)胞的異常增長(zhǎng)和提高對(duì)癌細(xì)胞的選擇性等方面顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，但仍然有很多不盡人意之處。因此，利用氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)的多變性，進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)更多、效果更好的氨基喹唑啉類(lèi)抗癌新藥具有重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有有機(jī)小分子類(lèi)靶向抗癌藥物的種類(lèi)有限，癌癥治療效果仍不理想的缺點(diǎn)，提供一類(lèi)具有較好抗癌活性的4-(3_氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4_取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述4-(3_氯-4-甲氧基苯胺基)-6_(3，4_取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下方案予以實(shí)現(xiàn)的
一種4- (3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6- (3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
權(quán)利要求
1.一種4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4_取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或乳酸鹽。
3.權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟步驟I. 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉的制備 以4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺為原料，在溶劑的存在下，在4(Tl00°C下反應(yīng)f 12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，沉淀用溶劑洗滌至淺黃綠色，最后收集濾紙上的淺黃綠色粉末，于50°C真空干燥，得到4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-甲氧基苯胺的摩爾比為I: O. 33 3 ;所述步驟2中，4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉與3，4-取代苯硼酸類(lèi)化合物的摩爾比為I: O. 33 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟I中，溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或一種以上混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，催化劑為三苯基磷與醋酸鈀或三苯基磷與氯化鈀的混合物；縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、三亞乙基二胺、四甲基丁二胺、N，N-二甲基芐胺、N-乙基嗎啉、N，N-二甲基環(huán)已胺、N，N-甲基二環(huán)已基胺、N-甲基嗎啉、N，N- 二乙基哌嗪、N，N- 二甲基哌嗪、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或一種以上混合物；溶劑選自水、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙醚、丙酮、丁酮、環(huán)已酮、苯、甲苯、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯中的一種或一種以上混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述步驟2中，硅膠柱層析的流動(dòng)相選自乙酸乙酯、正己烷、環(huán)已烷、石油醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、丙酮、丁酮中的一種或一種以上的混合溶劑。
8.權(quán)利要求I所述4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6- (3，4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3,4-取代苯基)喹唑啉類(lèi)化合物。其中X2為-H時(shí)，X1取自-COOH,-CONH2,-CN,-OCF3,-COCH3中的任意一種；X2為-OCH3時(shí)，X1取自-OCH3,-F中的任意一種；X1為-H時(shí)，X2取自-SO2CH3,-NHCOCH3,-OCH2CH3中的任意一種。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及本發(fā)明化合物和其藥學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102924387SQ20121019394
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者劉芳, 周博, 何經(jīng)緯, 黃唯燕, 劉偉 申請(qǐng)人:黃唯燕, 劉偉