一種可稀釋的布洛芬藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可稀釋的布洛芬藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明方法包括如下步驟：將配方量的精氨酸、布洛芬攪拌溶解、過濾去活性炭、加檸檬酸調(diào)節(jié)pH值，加水?dāng)嚢?、濾過、灌裝、滅菌即得。本發(fā)明制備方法簡單，安全穩(wěn)定，可用于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種可稀釋的布洛芬藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可稀釋的布洛芬藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬是一種具有止痛、消炎和解熱作用的藥物，并廣泛的單獨或與其他藥物配伍應(yīng)用于相關(guān)疾病的治療。
[0003]布洛芬口服應(yīng)用容易引起胃腸道不適，如腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重時會導(dǎo)致消化道潰瘍、消化道出血等不良或嚴(yán)重不良反應(yīng)。故人們長期以來在制劑領(lǐng)域進(jìn)行研究，嘗試其改進(jìn)技術(shù)。
[0004]目前市場上銷售的布洛芬制劑主要有片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、乳膏及一些緩釋制劑。由于布洛芬在水中幾乎不溶，其制備注射液的難度非常大，而注射劑的優(yōu)勢是不可替代的，臨床對此有特定的需求。制備一種穩(wěn)定的可供臨床安全使用的布洛芬注射液對于醫(yī)生和患者都具有十分重要的意義。
[0005]2009年6月11日美國FDA批準(zhǔn)了 Cumberland公司研制的布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)的上市申請。Cumberland公司在中國具有其相關(guān)專利ZL01823764.9。Caldolor為全球第一個上市的布洛芬注射液，該制劑規(guī)格為400mg/4ml和800mg/8ml，其用法為選用合適的稀釋液，包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格液，稀釋成終濃度為4mg/ml或更低濃度后靜脈輸注。
[0006]中國專利CN200610170923.7公開了一種布洛芬輸液制劑及其制備方法，但其制劑中加入了醇和一些附加劑，給臨床用藥帶來安全性隱患。因此急需一種安全穩(wěn)定的布洛分制劑。`
[0007]中國專利201010134500.6公開一種布洛芬注射劑及其制造方法，其中含有布洛芬和精氨酸，精氨酸與布洛芬的摩爾比大于或等于1:1 ;該發(fā)明雖然解決了布洛芬的溶解問題，但尚未解決制劑在臨床使用時配伍后溶液的穩(wěn)定性或生理適應(yīng)性如:按該專利的實施例1、2配制的模擬制劑與葡萄糖注射液(pH值3.8，中國藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH值為3.2-5.5)、氯化鈉注射液(pH值4.8，中國藥典規(guī)定氯化鈉注射液pH值為4.5-7.0)配伍后溶液出現(xiàn)不同程度的乳光(性狀不合格);按該專利的實施例3配制的模擬制劑其pH值高達(dá)
9.14，與葡萄糖注射液(pH值3.8)配伍后pH值為8.54、與氯化鈉注射液(pH值4.8)配伍后pH值為8.60,對人體有潛在的刺激性風(fēng)險。通常認(rèn)為配伍后藥液的pH接近人體的生理PH值為佳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明目的在于公開一種布洛芬藥物組合物，本發(fā)明另一目的在于公開該組合物的制備方法。
[0009]本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0010]本發(fā)明布洛芬藥物組合物原料組成為:[0011 ]
布濟(jì)芥10-200.?:!ι?:份
粘鉍酸8.5-202 ?K M-:份
檸樣酸0.1-20咖丨:份
注_川水加個:丨000體枳份
[0012]本發(fā)明布洛芬藥物組 合物原料組成優(yōu)選為:
[0013]
布洛芬100臟份
精氨酸92.糧份
檸檬酸4.0道請份
注射W水加至WOO體積份
[0014]本發(fā)明布洛芬藥物組合物原料組成優(yōu)選為:
[0015]
布洛芬100重量份
精氨酸88重量份


2,5h f刀
注射獨水加至1000雜積份
[0016]本發(fā)明布洛芬藥物組合物原料組成優(yōu)選為:
[0017]
布洛芬100重量份
精氣酸100 HS份
梓檬酸3.2重量份
[0018]注射用水加至1000體積份
[0019]本發(fā)明布洛芬藥物組合物的制備方法包括如下步驟:
[0020]1、在配料罐中加入2/3總體積的注射用水，加熱至60-100°C，加入配方量的精氨
酸，攪拌至完全溶解；
[0021]2、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解；
[0022]3、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在60-100°C，吸附10-30分鐘；
[0023]4、過濾除去活性炭；
[0024]5、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，用10%檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至8.0-8.5，加注射用水至1000體積份，攪拌均勻，測定半成品含量，應(yīng)為標(biāo)示量的97-103%，合格后，經(jīng)
<0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋；
[0025]6、經(jīng)115°C _125°C，8-30分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
[0026]本發(fā)明布洛芬藥物組合物的制備方法優(yōu)選如下步驟:
[0027]1、在配料罐中加入2/3總體積的注射用水，加熱至80°C，加入配方量的精氨酸，攪
拌至完全溶解；
[0028]2、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解；
[0029]3、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在80°C，吸附20分鐘；
[0030]4、過濾除去活性炭；
[0031 ] 5、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，用10%檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至
8.0-8.5，加注射用水至全量攪拌均勻，測定半成品含量，應(yīng)為標(biāo)示量的97-103%，合格后，經(jīng)
0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋；
[0032]6、經(jīng)121°C，12分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
[0033]上述發(fā)明檸檬酸可以由蘋果酸，酒石酸，天門冬氨酸替代。
[0034]所述的重量份與體積份的關(guān)系是g/ml的關(guān)系。
[0035]本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的可稀釋后靜脈給予的布洛芬藥物組合物，具有止痛、消炎和解熱作用，制備方法簡單，安全穩(wěn)定，可用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0036]下面實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
[0037]實驗例1:與美國Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)的配伍穩(wěn)定性比較
[0038]( I)與葡萄糖注射液配伍
[0039]取實施例1制備的布洛芬組合物與美國Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)各IOml分別加入250ml葡萄糖注射液中，并于0.5小時、4小時檢測相關(guān)指標(biāo)其結(jié)果見表1。
[0040]表1.實施例1制備的布洛芬組合物、美國Cumberland公司制備的布洛芬注射液
與葡萄糖注射液配伍的比較
[0041]
_KSnIilW.__OJIi4h
___?__I ~.........................1im................................1........................-mm
_pi IffI__SM__635__SM__693_
___ 乳光nm乳光ntm
不溶 ft 微粒^lQpm__125J__12.9— 58?13.4.__->25 M m__IO__2i)__97J_[_22_
[0042]結(jié)果:美國Cumberland公司制備的布洛芬注射液與葡萄糖注射液配伍不穩(wěn)定,性狀不符合要求(產(chǎn)生乳光)，不溶性微粒超標(biāo)(參照中國藥典對100ml或100ml以上的靜脈注射液的規(guī)定:每Iml中含10 μ m及10 μ m以上的微粒不得過25粒，含25 μ m及25 μ m以上的微粒不得過3粒)，不符合臨床用藥要求；實施例1制備的布洛芬組合物與葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定，各項指標(biāo)符合臨床用藥要求。
[0043]( 2)與氯化鈉注射液配伍[0044]取實施例1制備的布洛芬組合物與美國Cumberland公司的Caldolor (布洛芬注射液)各IOml分別加入250ml氯化鈉注射液中，并于0.5小時、4小時檢測相關(guān)指標(biāo)其結(jié)果見表2。
[0045]表2.實施例1制備的布洛芬組合物、美國Cumberland公司制備的布洛芬注射液
與氯化鈉注射液配伍的比較
[0046]
【權(quán)利要求】
1.一種布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物原料組成為:
布洛芬1(^200爪砍份.精鉍酸8.5-202爪砧份
檸橡酸0.1-20 iliW:份注射招水加至1000體積份α
2.如權(quán)利要求1所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物原料組成為:
布洛芬50-150重量份
精餐_42-150重量份
檸檬酸1-5重量份注射用水加至1000缽積份。
3.如權(quán)利要求1所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物原料組成為:
布洛芥100重量?
精氨酸92重量份
朽:檬酸4.0重量份注射Mj水加至1000體積份s
4.如權(quán)利要求1所述的 布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物原料組成為:
布洛芬100 Φ:最份
精氨Λ88重最份
梓樣酸2.0重最份注射丨.H水iii1-Φ.1000體積份α
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于檸檬酸由蘋果酸，酒石酸，天門冬氨酸替代。
6.如權(quán)利要求1-4任一所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物的制備方法包括如下步驟: Α、在配料罐中加入2/3總體積的注射用水，加熱至60-100°C，加入配方量的精氨酸，攪拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解；C、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在60-100°C，吸附10-30分鐘； D、過濾除去活性炭； E、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，加入配方量的濃度為10%檸檬酸，加注射用水至1000體積份，攪拌均勻，測定半成品含量、PH值，合格后，經(jīng)大于0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋； F、經(jīng)115°C -125°C，8-30分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
7.如權(quán)利要求6所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物的制備方法包括如下步驟: A、在配料罐中加入2/3總體積的注射用水，加熱至80°C，加入配方量的精氨酸，攪拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解； C、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在80°C，吸附20分鐘； D、過濾除去活性炭； E、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，加入配方量的濃度為10%檸檬酸，加注射用水至全量攪拌均勻，測定半成品含量、PH值，合格后，經(jīng)< 0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋； F、經(jīng)121°C，12分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
8.如權(quán)利要求5所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物的制備方法包括如下步驟: A、在配料罐中加入2/3總體 積的注射用水，加熱至60-100°C，加入配方量的精氨酸，攪拌至完全溶解；
B、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解； C、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在60-100°C，吸附10-30分鐘； D、過濾除去活性炭； E、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，加入配方量的蘋果酸、酒石酸或天門冬氨酸，加注射用水至1000體積份，攪拌均勻，測定半成品含量、PH值，合格后，經(jīng)大于0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋； F、經(jīng)115°C-125°C，8-30分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
9.如權(quán)利要求8所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于該組合物的制備方法包括如下步驟: A、在配料罐中加入2/3總體積的注射用水，加熱至80°C，加入配方量的精氨酸，攪拌至完全溶解； B、加入配方量的布洛芬，攪拌至完全溶解； C、將總體積0.l%g/ml的活性炭加入其中，攪拌并保持溫度在80°C，吸附20分鐘； D、過濾除去活性炭； E、加入注射用水至近1000體積份，攪拌均勻，加入配方量的蘋果酸、酒石酸或天門冬氨酸，加注射用水至全量攪拌均勻，測定半成品含量、PH值，合格后，經(jīng)< 0.22 μ的微孔濾膜濾過，灌裝、加丁基膠塞，軋蓋； F、經(jīng)121°C，12分鐘熱壓滅菌，檢查可見異物，剔除不合格品，即得。
10.如權(quán)利要求1所述的布洛芬藥物組合物，其特征在于所述的布洛芬包括布洛芬的光學(xué)異構(gòu)體。
【文檔編號】A61K47/12GK103479605SQ201210193959
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】朱群彬, 曹曉紅, 徐海, 易曉鋒, 鄭雪, 彭捷 申請人:四川科倫藥物研究有限公司