專(zhuān)利名稱(chēng)：水溶性鉑配合物在制備防治腫瘤藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療腫瘤藥物的用途，特別是涉及一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是由于細(xì)胞的DNA在一定條件下產(chǎn)生突然變異，形成細(xì)胞分裂失控，從而產(chǎn)生不斷地增殖和轉(zhuǎn)移最后導(dǎo)致宿主死亡的疾病。作為預(yù)防和治療癌癥的藥物主要分為細(xì)胞 DNA烷化劑，細(xì)胞代謝拮抗劑，抗腫瘤抗生素，植物堿，金屬鉬配合物，以及天門(mén)冬酰胺酶制劑和荷爾蒙治療劑等。幾乎所有的抗腫瘤藥物，其目的在于在短時(shí)間內(nèi)有效地阻止細(xì)胞的快速分裂，因此往往在區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞方面很難達(dá)到高選擇性地殺傷癌細(xì)胞的目的。鉬類(lèi)抗癌藥是腫瘤預(yù)防和治療領(lǐng)域具有代表性的一類(lèi)藥物。其屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)實(shí)體瘤，惡性上皮腫瘤，淋巴瘤以及生殖細(xì)胞腫瘤等都具有預(yù)防和治療功效。目前世界上廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療的具有代表性的鉬類(lèi)抗癌藥主要有，順鉬，卡鉬和奧沙利鉬。順鉬是歷史最悠久臨床應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的鉬類(lèi)抗癌藥((1)，Peyrone M. AnnChemie Pharm (1845),51:129 ； (2), Rosenberg, B. &Van Camp, L. ;Krigas, T. (1965),"Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products froma platinum electrode", Nature 205(4972) :698 - 699),自 1978 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)順鉬作為抗腫瘤藥上市以來(lái)對(duì)它的作用機(jī)理的研究已經(jīng)非常透徹，這也帶動(dòng)了鉬類(lèi)有機(jī)金屬化合物在腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，對(duì)具有新的分子結(jié)構(gòu)的鉬類(lèi)抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。鉬類(lèi)上市藥物普遍存在水溶性極低的特性，給藥品制劑的穩(wěn)定性和臨床應(yīng)用帶來(lái)了很多的不利影響，比如很難把他們順利地配制成一種方便合適的劑型。臨床鉬類(lèi)抗腫瘤藥物順鉬，卡鉬和奧沙利鉬的水溶性分別為I毫克/毫升，17毫克/毫升以及6毫克/毫升，藥物如此低的水溶性加之藥物本身與身體內(nèi)各種堿基等親核體的高反應(yīng)性，導(dǎo)致了此類(lèi)藥物具有不可避免的致命缺點(diǎn)一嚴(yán)重的腎毒性等副作用以及臨床制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題((I)，Canetta R, Rozencweig M, Carter SK.，Carboplatin:theclinical spectrum to date. , Cancer Treat Rev. (1985)，Sep;12 Suppl A:125-36;
(2), Knox,RJ et al，Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinumdrugs : evidence that cis-diamminedichloroplatinum (II)and cis-diammine- (I，
1-cyclobutanedicarboxylato)platinum (II) differ only in the kinetics of theirinteraction with DNA. , Cancer Res. (1986)，Apr;46:1972-9; (3) , Overbeck, T, etal. 〃A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin inEscherichia Coli'Mutation Research/DNA Repair. (1996)，Volume:362，Issue:3，April
2,pp.249-259; (4)，Schnurr，B.，Gust，Ronald."Investigations on the decompositionof carboplatin in infusion solutions". Mikrochimica Acta. (2002)，Volume:140，Issue: 1-2, August, pp. 69 - 76)。研究表明，鉬類(lèi)抗腫瘤藥不僅單獨(dú)使用時(shí)能夠?qū)Π┘?xì)胞DNA形成有效傷害，為了進(jìn)一步增強(qiáng)此類(lèi)藥物的藥效或者減低其對(duì)身體可能產(chǎn)生的毒副作用，鉬類(lèi)藥物與其他化療成分配合使用來(lái)進(jìn)行臨床預(yù)防和治療的方法也被廣泛應(yīng)用。例如，順鉬與氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物配合使用能夠增強(qiáng)抗癌療效的例子廣為人知Cancer Chemotherapy andPharmacology, Vol. 32, pl67, 1993。順鉬與氟尿喃唳類(lèi)抗腫瘤藥物配合使用能夠增強(qiáng)抗腫瘤療效的藥理學(xué)機(jī)理是由于順鉬會(huì)減少蛋氨酸(Methionine)向細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而形成細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸缺乏而誘導(dǎo)細(xì)胞合成蛋氨酸，由此產(chǎn)生還原型葉酸在細(xì)胞內(nèi)的積蓄和濃度上升。由于5-氟尿嘧啶的代謝產(chǎn)物與還原型葉酸能夠與胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶形成三分子共價(jià)鍵結(jié)合，最終導(dǎo)致胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的作用受到抑制從而妨礙細(xì)胞DNA的復(fù)制與合成。基于這種機(jī)理，衍生出了順鉬與氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物配合用來(lái)預(yù)防和治療各種固形腫瘤的臨床預(yù)防和治療方法。癌i化學(xué)療法、Vol. 18,p403, 1991;癌i化學(xué)療法，Vol.27,p832, 2000;Investigational New Drugs Vol. 18，p315, 2000。
然而，如上所述迄今所開(kāi)發(fā)的鉬類(lèi)抗腫瘤藥物，例如順鉬，卡鉬以及奧沙利鉬等均存在毒副作用極強(qiáng)以及水溶性極低的特性。迄今開(kāi)發(fā)的低水溶性鉬類(lèi)藥物在血液中的滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)以及很難被腎臟排除，是導(dǎo)致此類(lèi)藥物腎臟毒副作用的主要因素。解決鉬類(lèi)藥物水溶性問(wèn)題是目前世界上鉬類(lèi)抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)Ｗ⒌淖钪匾n題之一(Galanski, Markus;Keppler, Bernhard K Searching for the Magic Bullet:Anticancer Platinum DrugsWhich Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry, (2007)，7，55-73)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供含一種水溶性鉬配合物的組合物在制備防治腫瘤藥物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種水溶性鉬配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征是所述R選自下述單糖基，單糖I-位取代為a或者P或者兩者的混合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環(huán)己二胺，反式-(13，25)-環(huán)己二胺，順式_ (1尺，25)-環(huán)己二胺，順式_ (1S，2R)_環(huán)己二胺，消旋反式-1，2-環(huán)己二胺或消旋順式-1，2-環(huán)己二胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環(huán)己二胺。
5.含水溶性鉬配合物的組合物在制備防治腫瘤藥物的用途，其特征是所述組合物由水溶性鉬配合物與下述至少一種活性組分組成順鉬，反鉬，反式-二氨基四氯化鉬，卡鉬，奧沙利鉬，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他濱，卡培他濱，氯法拉濱，替莫唑胺，法呢?；D(zhuǎn)移酶抑制劑Ionafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊馬替尼，埃羅替尼，硼替佐米，吉馬替康，威保唳，長(zhǎng)春瑞濱Vinorelbine,亞葉酸,多柔比星,紫杉醇,多西他賽，及其衍生物，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康；所述水溶性鉬配合物如式(I)所示
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環(huán)己二胺，反式-(13，25)-環(huán)己二胺，順式_ (1尺，25)-環(huán)己二胺，順式_ (1S，2R)_環(huán)己二胺，消旋反式-1，2-環(huán)己二胺或消旋順式-1，2-環(huán)己二胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征是所述X和Y—起為反式-(1R，2R)_環(huán)己二胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征是所述活性組分為5-氟尿嘧啶和亞葉酸至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的用途，其特征是所述腫瘤為人肺癌，人大腸癌，人頭頸癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宮頸癌，人白血病，人淋巴癌，人皮膚癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，特征是所述腫瘤為人大腸癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水溶性鉑配合物在制備防治腫瘤藥物的用途，所述水溶性鉑配合物如式(I)所示實(shí)驗(yàn)證明一種水溶性鉑配合物能預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物癌癥，如預(yù)防或治療哺乳類(lèi)動(dòng)物的肺癌，大腸癌，頭頸癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮頸癌，白血病，淋巴癌，皮膚癌，胰腺癌，肝癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，男性生殖器癌，骨癌等。特別是可以預(yù)防和治療人肺癌，人大腸癌，人頭頸癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宮頸癌，人白血病，人淋巴癌，人皮膚癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102716146SQ201210206009
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者劉陽(yáng), 王以強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津谷堆生物醫(yī)藥科技有限公司