生物堿類化合物及其在制備抗補體藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬中藥制藥領域，涉及式I的生物堿類化合物及其在制備抗補體藥物中的新用途。本發(fā)明從堇菜科植物紫花地丁(Viola?yedoensis?Makino)的干燥全草乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位分離得到生物堿類化合物并證實其對補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑和旁路途徑均有抑制作用，其對補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的抑制作用(CH50)為0.16-0.31mg/ml，對旁路途徑的抑制作用(AP50)為0.26-0.46mg/ml。本發(fā)明的生物堿類化合物可作為藥物活性成分制備抗補體藥物，可進一步治療因補體系統(tǒng)的過度激活引發(fā)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征等疾病。
【專利說明】生物堿類化合物及其在制備抗補體藥物中的用途
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明屬中藥制藥領域，涉及紫花地丁中生物堿類化合物及其在制備抗補體藥物中的新用途。
【背景技術】
[0002]抗補體藥物研究多年來一直是世界藥學研究的熱點和重點，研究報道，補體系統(tǒng)的過度激活會引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征等多種重大疾病。目前對此類疾病尚缺乏較為理想的治療藥物，因此臨床上急需高效、低毒、專一的新型補體抑制劑。從天然產(chǎn)物中研究開發(fā)補體抑制劑是近年來一個受到越來越多關注的重要研究領域，其具有成本低、毒性低等特點。國內外學者已從包括海洋生物在內的多種天然產(chǎn)物中分離得到多種具有補體系統(tǒng)抑制作用的單體化合物，為抗補體藥物的研究與開發(fā)提供了廣闊的前景。
[0003]中藥紫花地丁為堇菜科植物紫花地丁(Viola yedoensis Makino)的干燥全草。其性苦、辛、寒；歸心、肝經(jīng)；具有清熱解毒，涼血消腫的功效；用于黃疸內熱、疔瘡腫毒、喉痹腫痛等的治療。有關對紫花地丁的藥理研究目前尚集中在抗病毒和抗菌等方面，有關化學成分研究中發(fā)現(xiàn)了一些黃酮類、香豆素和環(huán)肽化合物，但迄今為止尚未見從中藥紫花地丁中公開具有補體抑制作用化合物的報道。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的是提`供新的具有抗補體活性的物質，具體涉及紫花地丁中生物堿類化合物N-p-香豆酰酪胺(paprazine, I)、化合物反式-對羥基苯乙基阿魏酰胺(N-trans-feruloyltyramine, 2)、化合物7' -(3/ ,4' -dihydroxyphenyl) -N-[ (4-methoxy phenyl) ethyl]propenamide (3)和化合物 cannabisin F ⑷。
[0005]本發(fā)明的進一步目的是提供上述紫花地丁中生物堿類化合物在制備抗補體藥物中的用途。
[0006]本發(fā)明應用現(xiàn)代藥理篩選方法，對分離得到的單體化合物進行抗補體活性評價研究。從紫花地丁(Viola yedoensis)的干燥全草乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位中分離得到上述4個生物堿類成分化合物并證實其對補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑和旁路途徑均有抑制作用。
[0007]本發(fā)明的活性生物堿類化合物具有式I的化學結構:
[0008]
【權利要求】
1.式I結構的活性生物堿類化合物:

2.按權利要求1所述的式I結構的活性生物堿類化合物，其特征在于，其通過下述方法制備， 取干燥的紫花地丁全草，粉碎，用95%乙醇室溫冷浸，合并提取液并濃縮至無醇味，浸膏加水稀釋，依次以等體積石油醚60-90° C、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并乙酸乙酯萃取液并濃縮至干，得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取部位經(jīng)硅膠柱色譜分離，依次以石油醚-丙酮:石油醚，50:1，30:1，20:1，10:1，5:1，1:1梯度洗脫，得到流份，取其中的流份再經(jīng)硅膠柱色譜:石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，30:1，20:1，15:1, 10:1,5:1和Sephadex LH-20:氯仿-甲醇，1:1純化，分離得到化合物N-p-香豆酰酪胺(paprazine, I)、化合物反式-對輕基苯乙基阿魏酸胺(N-trans-feruloyltyramine, 2)、化合物 7’ _(3’, 4’ -dihydroxyphenyl)-N-[ (4-methoxy-phenyl) ethyl]propenamide (3)和化合物 cannabisin F (4)。
3.權利要求1的式I結構的活性生物堿類化合物在制備抗補體藥物中的用途。
4.按權利要求3的用途，其特征在于，所述的抗補體藥物是治療因補體系統(tǒng)的過度激活引發(fā)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物。
5.按權利要求3的用途，其特征在于，所述的抗補體藥物是治療因補體系統(tǒng)的過度激活引發(fā)的類風濕性關節(jié)炎的藥物。
6.按權利要求3的用途，其特征在于，所述的抗補體藥物是治療因補體系統(tǒng)的過度激活引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征的藥物。
【文檔編號】A61K31/165GK103508919SQ201210211820
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月25日 優(yōu)先權日:2012年6月25日
【發(fā)明者】程志紅, 陳道峰, 杜冬生 申請人:復旦大學