一種丁苯酞注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丁苯酞注射液及其制備方法。本發(fā)明的丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水，所述表面活性劑選自磷脂、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、泊洛沙姆中的一種或幾種。本發(fā)明的丁苯酞注射液可有效掩蓋丁苯酞的特殊香味；質(zhì)量穩(wěn)定；丁苯酞含量高，可分裝成小體積的制劑，既可用于靜脈注射又可用于肌肉注射，滿足臨床給藥需求；制備工藝簡(jiǎn)單，操作性強(qiáng)，利于工業(yè)化。
【專利說(shuō)明】一種丁苯酞注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種藥物注射液及其制備方法，具體是指一種丁苯酞注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丁苯酞(3-n-butylphthalide,簡(jiǎn)稱NBP),全名3_ 丁基-1 (H)-異苯并呋喃酮,又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來(lái)的消旋體，也可人工合成。丁苯酞是一種油狀液體，不溶于水，具有濃烈的芹菜味，分子中含有一個(gè)手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)線粒體功能，減輕神經(jīng)功能損傷的程度，改善全腦缺血后腦的能量代謝等，作用于腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)。中國(guó)專利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分別公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在預(yù)防和治療癡呆、腦梗塞及腦缺血藥物中的應(yīng)用。
[0003]目前，丁苯酞上市產(chǎn)品有軟膠囊劑和輸液劑。軟膠囊劑為口服制劑，雖然該劑型可掩蓋藥物的特殊香味，但不能達(dá)到快速釋藥、迅速達(dá)到治療效果的目的。輸液劑采用環(huán)糊精包合技術(shù)，雖然解決了軟膠囊劑不能快速釋藥的問(wèn)題，但由于體積大，只能進(jìn)行靜脈注射或滴注，仍不能很好的滿足臨床用藥需求。
[0004]中國(guó)專利200410012533.8公開(kāi)了一種丁苯酞凍干粉針劑，由丁苯酞、乳化劑和助乳化劑、賦形劑和注射用水組成。中國(guó)專利200510102355.2公開(kāi)了一種丁苯酞靜脈乳劑，由丁苯酞、油、乳化劑、等滲劑、注射用水組成，用二步乳化分散法進(jìn)行乳化制得。該兩種劑型增加了丁苯酞的溶解度，同時(shí)增加了丁苯酞腦組織的靶向性，降低了其毒副作用。但其制備工藝較為復(fù)雜，并且屬于非熱穩(wěn)定體系，可能會(huì)發(fā)生破乳現(xiàn)象，影響產(chǎn)品質(zhì)量；另外，該劑型仍為靜脈注射或滴注。
`[0005]中國(guó)專利申請(qǐng)200610081440.X公開(kāi)了一種丁苯酞濃溶液，含有丁苯酞，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括:非水溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。該劑型使用時(shí)需與葡萄糖注射液或氯化鈉注射液進(jìn)行配伍，臨床應(yīng)用稀釋時(shí)較難操作，并且仍為靜脈注射或滴注。
[0006]綜上，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的丁苯酞?jiǎng)┬凸に噺?fù)雜，質(zhì)量不穩(wěn)定，且仍不能很好的滿足臨床用藥需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明主要目的在于提供一種體積小、制備工藝簡(jiǎn)單，能同時(shí)用于肌肉注射和靜脈注射的丁苯酞注射劑及其制備方法。
[0008]因此，本發(fā)明一方面提供一種丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水。
[0009]其中:所述丁苯酞為消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。[0010]丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水的重量比為:1:2~50:50~500，優(yōu)選為:1:3~20:80~400。
[0011]所述表面活性劑選自:磷脂、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(Solutol? HS 15)、聚乙二醇-VE碳酸酯、PEG-THS (聚乙二醇-VE琥珀酸酯)、PEG-DSPE (聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、PEG-CHS (聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯)、PEG-CHM (聚乙二醇-膽固醇甲酯)、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(吐溫型:Tween)、泊洛沙姆。進(jìn)一步的，所述磷脂包括不同來(lái)源、不同純度的蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、PC (磷脂酰膽堿)、EPG (卵磷脂酰甘油)、SPG (大豆磷脂酰甘油)、DOPC (二油酰磷脂酰膽堿)、DOPG (二油酰磷脂酰甘油)、DPPC (二棕櫚酰磷脂酰膽堿)、DPPG (二棕櫚酰磷脂酰甘油)、DMPC (二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿)、DMPG (二肉豆蘧酰磷脂酰甘油)、DLPC (二月桂酰磷脂酰膽堿)、DLPG (二月桂酰磷脂酰甘油)；所述聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯(下文簡(jiǎn)稱聚乙二醇類表面活性劑)中的聚乙二醇的分子量為300-30000 ;聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類為吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85 ;所述泊洛沙姆選自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407。
[0012]聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、PEG-THS.PEG-CHS.PEG-CHM的結(jié)構(gòu)式如下:
聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯
【權(quán)利要求】
1.一種丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水。
2.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞為消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水的重量比為:1:2~50:50-500。
4.如權(quán)利要求2所述的丁苯酞注射液，其特征在于:丁苯酞或其衍生物、表面活性劑及注射用水的重量比為:1:3~20:80-400。
5.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述表面活性劑選自:磷脂、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、泊洛沙姆中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、卵磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰甘油。
7.如權(quán)利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯中的聚乙二醇的分子量為300-30000。
8.如權(quán)利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85。
9.如權(quán)利要求5所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述泊洛沙姆選自Poloxamer122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407。
10.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液還包含穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑。
11.如權(quán)利要求10所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述穩(wěn)定劑選自氮?dú)?、惰性氣體、抗氧劑、生育酚、維生素C或者EDTA-2Na中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求11所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述PH調(diào)節(jié)劑包括有機(jī)酸堿、無(wú)機(jī)酸堿或它們的組合。
13.如權(quán)利要求12所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述有機(jī)酸選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、草酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、賴氨酸、天冬氨酸中的一種或幾種；所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或幾種。
14.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:其為水針制劑或凍干粉針制劑。
15.如權(quán)利要求14所述的丁苯酞注射液，其特征在于:當(dāng)其為凍干粉針劑時(shí)，還包括凍干保護(hù)劑。
16.如權(quán)利要求15所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述凍干保護(hù)劑選自麥芽糖、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種的聯(lián)用。
17.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
18.如權(quán)利要求17所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
19.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇類表面活性劑及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
20.如權(quán)利要求19所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
21.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
22.如權(quán)利要求21所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
23.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
24.如權(quán)利要求23所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
25.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚乙二醇類表面活性劑及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
26.如權(quán)利要求25所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
27.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇類表面活性劑、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類及注射用水，以100mL計(jì)，各組分的重量百分比為:
28.如權(quán)利要求27所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:

29.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
30.如權(quán)利要求29所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:

31.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:

32.如權(quán)利要求31所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:

33.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇類表面活性劑、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
34.如權(quán)利要求33所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
35.如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、泊洛沙姆及注射用水，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
36.如權(quán)利要求35所述的丁苯酞注射液，其特征在于:所述丁苯酞注射液，以IOOmL計(jì)，各組分的重量百分比為:
37.一種如權(quán)利要求1所述的丁苯酞注射液的制備方法，包括如下步驟: ①稱取處方量的表面活性劑，溶于注射水中； ②向步驟①溶液中加入丁苯酞或其衍生物，充分混合，得到澄清溶液；③任選地，向步驟②溶液中加入處方量的穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑； ④向步驟②或③溶液中加入活性炭，攪拌，過(guò)濾除炭除菌； ⑤任選將步驟④溶液直接分裝、滅菌，或加入凍干保護(hù)劑，分裝、凍干，得本發(fā)明丁苯酞注射液。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103505409SQ201210214131
【公開(kāi)日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月27日
【發(fā)明者】王莉芳, 馬玉秀, 郝衛(wèi)華, 白敏 , 陳亞平, 陳玉潔, 楊敏, 馮小龍, 楊漢煜, 劉英發(fā) 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司, 石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司