專利名稱：一種納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及ー種抗高血壓藥物納多洛爾和蘋果籽油的新劑型，特別涉及ー種納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
納多洛爾(Nadolol)，CAS號42200-33-9，分子式C17H27NO4，為 β 受體阻滯藥。針對高血壓，本品的降壓機(jī)制與其他β受體阻滯劑相似，并可使血液腎素活性下降50 %，且對骨骼肌與皮膚的靜脈系統(tǒng)也有一定擴(kuò)張作用，有助于前負(fù)荷的降低。一般在用藥24-28小時(shí)后收縮壓與舒張壓即開始下降，靜脈注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)奏效。連續(xù)用藥，可使血壓維持穩(wěn)定。通常血壓下降(1.5-2. 9) /(1.3-2. 0)kPa，或較治療前降低14%-20%。一般輕、中度高血壓，每天用少量即可奏效，對少數(shù)重癥或血壓頑固升高者，本品宜與其他降壓藥聯(lián)用。其治療高血壓的主要優(yōu)點(diǎn)是療效肯定，降壓作用溫和持久、服用方便，半衰期長，降壓幅度和血壓在一天內(nèi)的生理波動(dòng)相適應(yīng)，不致引起血壓的過大波動(dòng)和體位性低血壓；擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，不致引起水鈉儲(chǔ)留。但無法通過血腦屏障，降壓效果大打折扣。蘋果籽油主要由不飽和脂肪酸組成，蘋果籽油不飽和脂肪酸含量約為90 %，其中包括油酸、亞油酸、亞麻酸、花生-烯酸和棕?cái)R-烯酸。亞油酸，尤其是共扼亞油酸，對人體具有極高的營養(yǎng)保健作用。亞油酸必須由食物中攝取，而不能由機(jī)體自行合成，故而被稱為必需脂肪酸。亞油酸為9，12-十八碳ニ烯酸，是分布最廣，資源最為豐富的多不飽和脂肪酸?，F(xiàn)在市場上已有如納多洛爾片劑的降壓藥物，也有蘋果籽油的使用，雖然ロ服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上納多洛爾作用緩慢，而且無法通過血腦屏障，使得納多洛爾和蘋果籽油的藥效均無法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物納多洛爾和脂溶性蘋果籽油結(jié)合起來，新劑型使得那多洛爾能通過血腦屏障，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是ー種納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于25. 8 61. Onm之間，平均粒徑為43. 5nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
納多洛爾1% 20% 表面活性劑5% 40%
助表面活性劑I 15%
蘋果籽油1% 25%其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如こ醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇或聚こニ醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張カ進(jìn)一歩降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的ー種納多洛爾、蘋果籽油納米乳通過ロ服給藥，極大的提高了蘋果籽油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)蘋果籽油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。蘋果籽油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為蘋果籽油提供良好的溶解環(huán)境，ロ服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。通過加入蘋果籽油，另ー方面還提高了納多洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的納多洛爾、蘋果籽油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的納多洛爾、蘋果籽油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在25. 8 61. Onm之間，平均粒徑為43. 5nm，是將蘋果籽油中加入表面活性劑和助表面活性剤，用溶解有納多洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含納多洛爾達(dá)8. 1%以上，蘋果籽油達(dá)7.3%以上。2.本發(fā)明的納多洛爾、蘋果籽油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的納多洛爾、蘋果籽油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的納多洛爾、蘋果籽油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成ロ服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效
果O試驗(yàn)例I本發(fā)明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在25. 8 61. Onm之間，平均粒徑為43. 5nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。、
I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相対濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的納多洛爾和蘋果籽油含量隨時(shí)間延長而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期為35. 25個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測壓法測定納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物(實(shí)施例O的藥效(與蘋果籽油和市售納多洛爾片對比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為納多洛爾片，蘋果籽油組，納多洛爾、蘋果籽油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予納多洛爾片混懸液、蘋果籽油和納多洛爾、蘋果籽油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，_n=10) _
權(quán)利要求
1.一種納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 納多洛爾1% 20% 表面活性劑5% 40% 助表面活性劑I 15% 蘋果籽油1% 25% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑是聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，該藥的粒徑介于25. 8 61. Onm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種納多洛爾、蘋果籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該納米乳抗高血壓藥物的粒徑在25.8～61.0nm之間，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為納多洛爾1％～20％，表面活性劑5％～40％，助表面活性劑1～15％，蘋果籽油1％～25％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物納多洛爾和脂溶性的蘋果籽油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了蘋果籽油的溶解及滲透能力，增加了納多洛爾的穩(wěn)定性和藥效。納多洛爾和蘋果籽油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/131GK102727608SQ20121022152
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月30日
發(fā)明者向高青, 孫江宏, 曹統(tǒng), 歐陽五慶 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)