一種硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有選擇性β2-受體激動劑硫酸沙丁胺醇與氫氟烷烴(HFA)拋射劑的吸入氣霧劑藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明制備工藝簡單可行，所用原輔材料均無毒副作用，生產(chǎn)成本低，而制備的藥物粒徑分布良好，穩(wěn)定性也較高，有利于提高藥物的質(zhì)量和人體生物利用度。
【專利說明】一種硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說涉及一種硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1956 年，Charles Thiel 等報道了使用受壓定量吸入器(pressurized metereddose inhaler, pMDI)為給藥裝置的藥物，該類藥物用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等發(fā)生于肺部、支氣管、氣管等部位的疾病。采用PMDI給藥裝置的藥物可直接作用于目標(biāo)部位，具有起效快、生物利用度高的特點(diǎn)；另外，由于該類制劑通過呼吸道給藥可以避免藥物的在肝臟的首過效應(yīng)；此外，采用該裝置給藥十分方便，使用者順應(yīng)性較好。由于上述特殊的優(yōu)勢，故PMDI自其發(fā)明以來得到了廣泛的應(yīng)用。但傳統(tǒng)的pMDI通常使用的拋射劑為氟氯代烷，又稱氟利昂(CFC)，現(xiàn)代的研究證實(shí)CFC對大氣中的臭氧具有破壞作用，而臭氧具有吸收陽光中紫外線的作用，故CFC的使用導(dǎo)致照射到地面的紫外線增加，致使各種由于紫外線照射過多引起的例如皮膚癌等疾病的產(chǎn)生。因此，1987年在加拿大的蒙特利爾，40多個國家簽訂了《關(guān)于消耗臭氧層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》，我國于1993年加入該組織。根據(jù)議定書要求，傳統(tǒng)的PMDI中的拋射劑將被替代，我國將在2015年全面禁用氟利昂(CFC)氣霧劑。在可替代的物質(zhì)中常用的為四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙烷(HFA_227a)，這兩種替代CFC的拋射劑已經(jīng)得到美國食品與藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMEA)的認(rèn)可，因此開發(fā)使用HFA-134a或者HFA-227a等氫氟烷烴類(HFA)作為拋射劑的硫酸沙丁胺醇藥物，能使我國完成議定書所規(guī)定的責(zé)任和義務(wù)具有重要的意義，同時由于替代后的產(chǎn)品由于使用了對環(huán)境影響小的拋射劑，更加有利于保護(hù)我們的生活環(huán)境，減少由于紫外線照射過量所引起的疾病的發(fā)生`。但HFA與CFC的理化性質(zhì)有相當(dāng)大的不同，例如CFC的極性比HFA的小并且CFC對藥物的溶解性比HFA大，因此HFA型的拋射劑適宜制備成混懸型的制劑。同時由于HFA具有比較大的極性，容易吸收空氣中的水分，吸收空氣中的水分后，會造成混懸藥物的絮凝或者結(jié)塊，因此對產(chǎn)品的處方提出的要求比CFC的產(chǎn)品更高。
[0003]中國專利CN1312706公開了由M.凱勒爾發(fā)明的一種氣溶膠用的加壓液化拋射劑混合物，其中含有一氧化二氮和具有1-3個碳原子的氫氟烷烴，特別是1，1，1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，該混合物能夠改善藥學(xué)活性化合物的濕潤性質(zhì)，由此利用氫氟烷烴克服懸浮液或溶液氣溶膠中存在的制劑問題，并且獲得改進(jìn)了的藥用氣溶膠制劑。
[0004]中國專利CN101553210公開了由愛德華?勒馬耶等人發(fā)明的一種將藥物給藥到患者的呼吸系統(tǒng)的系統(tǒng)和方法，其中藥物以相對于大氣壓為正壓供給。特別是，藥物被輸送到能夠進(jìn)行無輔助呼吸的患者的呼吸系統(tǒng)。使用本發(fā)明公開的系統(tǒng)和方法，使得可以多種形式利用的藥物通過可控制的方式以氣霧、霧化或蒸發(fā)的形式進(jìn)入到氣流中。
[0005]US6743413公開了含有治療有效量的藥物和HFA_134a、HFA227a或者它們混合物的藥物懸浮氣溶膠的組合物的處方以及制備方法。
[0006]US20040168950公開了含有HFA作為拋射劑的pMDI的包裝方法，并且列出了可以使用于HFA制劑中的多種組分，包括作為穩(wěn)定劑使用的各種氨基酸；作為抗氧化的維生素E、維生素C等成分。
[0007]US6569406公開了具有最小聚集傾向的可吸入的噴霧干粉4_螺旋束狀蛋白粉末，其穩(wěn)定劑包括各種糖類、氨基酸以及由2-5個氨基酸組成的聚合物。
[0008]根據(jù)蒙特利爾議定書，我國2010年本應(yīng)全面禁用氟利昂氣霧劑，但由于國內(nèi)尚無非氟利昂氣霧劑自主研發(fā)能力，所以目前仍沒有HFA氣霧劑被批準(zhǔn)上市，因此中國每年須向國際環(huán)境合約組織申請氟利昂的配額。但最終，我國將在2015年全面禁用氟利昂(CFC)氣霧劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明將選擇性β 2-受體激動劑制成定量吸入溶液型氣霧劑，該氣霧劑以HFA為拋射劑，具有劑量準(zhǔn)確，攜帶、運(yùn)輸、使用方便，生物利用度高，成本低，工藝穩(wěn)定，適于商業(yè)化批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸沙丁胺醇非氟利昂氣霧劑。
[0011]本發(fā)明的另一目的在于提供上述氣霧劑的制備方法。
[0012]具體地說，本發(fā)明提供了一種硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，所述氣霧劑由下列成分組成:a)活性藥物；b)拋射劑；c)附加劑；d)表面活性劑；
[0013]a)活性藥物
[0014]所述的活性藥物硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇與適宜濃度的硫酸合成、精制得到。硫酸濃度為0.5% -15%，優(yōu)選為2% -10%。
[0015]b)拋射劑
[0016]所述拋射劑包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷、七氟丙烷等HFA的一種或幾種，優(yōu)選為四氟乙烷和七氟丙烷。
[0017]c)附加劑
[0018]所述附加劑包括但不限于乙醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等有機(jī)溶媒的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇、丙二醇，更優(yōu)選為無水乙醇。
[0019]d)表面活性劑
[0020]所述表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，包括但不限于油酸、司盤85、油醇、月桂醇等的一種或幾種，優(yōu)選為油酸、司盤85，更優(yōu)選為油酸。
[0021]作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種以HFA為拋射劑的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，由下列成分組成:a)活性藥物；b)拋射劑；c)附加劑；d)表面活性劑；
[0022]a)活性藥物
[0023]硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇與適宜濃度的硫酸合成、精制得到。硫酸濃度為
0.5% -15%，優(yōu)選為2% -10%。硫酸沙丁胺醇應(yīng)預(yù)先采用微粉化的工藝進(jìn)行處理，不少于50%的顆粒直徑不超過5 μ m,優(yōu)選為不超過3 μ m,最優(yōu)選不超過2 μ m。
[0024]b)拋射劑
[0025]所述拋射劑包括但不限于四氟乙烷、七氟丙烷的一種或幾種，優(yōu)選為四氟乙烷。
[0026]c)附加劑
[0027]所述附加劑包括但不限于乙醇、丙二醇一種或幾種，優(yōu)選為乙醇，更優(yōu)選為無水乙醇。
[0028]d)表面活性劑
[0029]所述表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，包括但不限于油酸、司盤85的一種或幾種，優(yōu)選為油酸。
[0030]本發(fā)明所述的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
[0031](I)原料前處理:取沙丁胺醇與硫酸混合均勻，然后進(jìn)行攪拌，過濾并干燥得到微細(xì)硫酸沙丁胺醇粉體；
[0032](2)取硫酸沙丁胺醇加入無水乙醇中進(jìn)行溶解，加入油酸混合均勻，向鋁罐中灌入硫酸沙丁胺醇溶液，再加入HFA，密封鋁罐，得到制備的樣品。
[0033]本發(fā)明制備工藝簡單可行，所用原輔材料均無毒副作用，生產(chǎn)成本低，而制備的藥物粒徑分布良好，不易絮凝、穩(wěn)定性較好，有利于提高藥物的質(zhì)量和人體生物利用度。
[0034]應(yīng)用本發(fā)明所生產(chǎn)的制劑的目標(biāo)作用部位為氣管、支氣管以及肺泡，肺部特殊的生理結(jié)構(gòu)要求吸入制劑中的顆粒粒徑應(yīng)該不超過5 μ m,以方便藥物達(dá)到作用部位。有資料報道了藥物顆粒在被吸入肺部的過程中會發(fā)生粒徑的變化，其數(shù)值與處方中的原始粒徑不同，該變化與吸入氣流、給藥裝置、吸入方式以及處方成分有密切的關(guān)系，故應(yīng)以動態(tài)粒徑表征藥物的霧化粒徑效果。
[0035]現(xiàn)行USP規(guī)定的pMDI檢測的方法包括ACI (Anderson cascade impact)和NGI (Apparatus E)，其中使用ACI可以方便的檢測出氣霧劑霧化后不同粒徑范圍的比例和數(shù)量。由于霧化后的粒徑直接與其作用部位相關(guān):即不同粒徑的顆?？梢缘竭_(dá)的呼吸道中的部位是不同的，越小粒徑的顆粒能夠到達(dá)呼吸道中越深的部位。在使用8級板的ACI表征的氣霧劑中，第3、4、5級分別代表能夠到達(dá)氣管、支氣管的顆粒數(shù)，而氣管、支氣管為我們治療哮喘疾病的主要作用部位。
[0036]國際上GSK生產(chǎn)上市的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑商品名為萬托林，ACI檢測顯示萬托林能夠到達(dá)氣管、支氣管的比例平均分別為12.1%、9.4%，也就是說該產(chǎn)品能夠到達(dá)有效作用部位的藥物僅僅占給藥量的20%左右。由于能夠到達(dá)有效作用部位的藥量少，因此就需要通過加大給藥劑量的方式使到達(dá)作用部位的藥物發(fā)揮療效，大劑量給藥不可避免地增加心血管擴(kuò)張等副作用發(fā)生的機(jī)率。
[0037]通過實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)使用油酸與乙醇在合適的比例的條件下可以增加藥物在物化后能夠到達(dá)ACI3、4、5級板的數(shù)量與比例。本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品與GSK的萬托林在使用ACI測得的粒徑分布結(jié)果見表1。
[0038]表1實(shí)施例1所得自制樣品與對照藥(萬托林)粒徑分布結(jié)果
[0039]
【權(quán)利要求】
1.一種硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑，其特征在于所述氣霧劑由下列成分組成:a)活性藥物；b)拋射劑；c)附加劑；d)表面活性劑，其中所述活性藥物是硫酸沙丁胺醇；所述拋射劑包括但不限于四氟乙烷、五氟乙烷、六氟乙烷、七氟乙烷、七氟丙烷等HFA的一種或幾種，優(yōu)選為四氟乙烷和七氟丙烷；所述附加劑包括但不限于乙醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等有機(jī)溶媒的一種或幾種；所述表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，包括但不限于油酸、司盤85、油醇、月桂醇等的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，其特征在于所述硫酸沙丁胺醇是由沙丁胺醇與適宜濃度的硫酸合成、精制得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，其特征在于硫酸濃度為0.5% -15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，其特征在于硫酸濃度為2%-10%。
5.一種硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)原料前處理:取沙丁胺醇與硫酸混合均勻，然后進(jìn)行攪拌，過濾并干燥得到微細(xì)硫酸沙丁胺醇粉體； (2)取硫酸沙丁胺醇加入無水乙醇中進(jìn)行溶解，加入油酸混合均勻，向鋁罐中灌入硫酸沙丁胺醇溶液，再加入HFA，密封鋁罐`，得到制備的樣品。
【文檔編號】A61K31/137GK103520106SQ201210223696
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】林山, 周紹華, 王松, 何達(dá), 黃志誠 申請人:江蘇山信藥業(yè)有限公司, 成都山信藥業(yè)有限公司