專利名稱：一種治療哮喘的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療哮喘的藥用組合物及其用途，特別是涉及一種以氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分的藥用組合物及其用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哮喘是一種常見病、多發(fā)病。目前，全球哮喘患者約3億人，中國哮喘患者約3000萬。與其他國家相比，哮喘在我國的患病率較低，但死亡率卻很高，而且只有3%的哮喘病人達到了完全控制。若哮喘控制不佳，將會比糖尿病、高血壓等重大疾病更加影響患者的生活質(zhì)量。哮喘是影響人們身心健康的重要疾病，治療不及時、不規(guī)范可能致命。但臨床上可供選擇的藥物并不多，且起效較慢。鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride),化學(xué)名反式 4_[ (2_氨基-3, 5 二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，是鹽酸溴己新的體內(nèi)代謝的主要活性物質(zhì)，為一種黏痰溶解劑，能作用于分泌細胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統(tǒng)的清除能力，使痰液易于排出。鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌，促進肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。在臨床上鹽酸氨溴索適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。目前，國、內(nèi)外上市的鹽酸氨溴索單方制劑有水針、輸液、凍干粉針、口服液體劑、口服固體制劑(包括常釋劑型與緩控釋劑型)，復(fù)方制劑有鹽酸氨溴索阿莫西林膠囊、鹽酸氨溴索羅紅霉素膠囊、鹽酸氨溴索氯雷他定膠囊、鹽酸氨溴索沙丁胺醇口服溶液等。孟魯司特鈉(MontelukastSodium),化學(xué)名[R-(E) ] _1_[ [ [1-[3_[2_ (7_ 氯 _2_ 喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(l-羥基-I-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉，是一種口服有效的選擇性白三烯受體拮抗體，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，抑制氣道嗜酸細胞炎癥，抑制炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放，抑制氣道LTC4釋放，改善肺功能，降低BHR，用于成人和兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者及預(yù)防因運動引起的支氣管收縮，也用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀。國內(nèi)外上市的孟魯司特鈉制劑有片劑、咀嚼片、分散片。然而，國內(nèi)外尚未有以鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分，相互作用，協(xié)同增效，配伍組方，用于治療哮喘疾病等方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療哮喘的藥用組合物，該組合物以鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料組合而成。上述的治療哮喘的藥用組合物，其中鹽酸氨溴索的用量為每單位劑量為O. Img—120mgo上述的治療哮喘的藥用組合物，其中孟魯司特鈉的用量為每單位劑量為0. Img—30mg。本發(fā)明的藥用組合物，可以按照藥劑學(xué)的常規(guī)的加工方法制成口服制劑，包括片劑、膠囊劑、分散片劑、咀嚼片劑、顆粒劑、干混懸劑、口腔崩解片劑或口服溶液劑?？诜苿┛梢允浅ａ寗┬停部梢允蔷徔蒯寗┬?。本發(fā)明的藥用組合物在制成口服制劑時，可以選用藥學(xué)上可接受的輔料，輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。輔料種類及用量依據(jù)具體的情況而定。本發(fā)明的另一目的是提供了一種以氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分的藥用組合物在制備治療哮喘的藥物方面的用途。本發(fā)明的藥用組合物以鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分，二者相互作用，協(xié)同增效，在治療哮喘疾病方面具有意想不到的效果。用法用量口服制劑，成人一日2-3次，每次劑量含鹽酸氨溴索10-30mg，含孟魯司特5-10mg，最好按服用者年齡和體重作劑量調(diào)整。
以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明所述的藥用組合物的有益效果。實駘例I藥物纟目合物的藥理實齡實驗材料0. 9%生理鹽水，市購；鹽酸氨溴索，市購；孟魯司特鈉，市購；本發(fā)明組合物(實施例I-處方2)，自制。主要儀器722型分光光度計。受試動物健康昆明種小鼠，雄性，72只。實驗方法取小鼠60只，隨機分為5組，分別為空白對照組、鹽酸氨溴索組、組合物低、中、高三個劑量組，每組12只。各組給藥，每日灌胃給藥，給藥劑量見表I，連續(xù)給藥3天，空白對照組灌胃給予生理鹽水。末次給藥前I天禁食，于末次給藥后0. 5小時腹腔注射
5.0%酚紅溶液300mg/kg，再過0. 5小時給予過量麻醉藥處死動物，分離氣管，插入注射劑，用2ml生理鹽水沖洗，沖洗液加IM氫氧化鈉溶液0. Iml顯色，用722型分光光度計于546nm波長比色，計算酚紅含量。實驗結(jié)果表明各給藥組都能夠明顯增加小鼠呼吸道酚紅分泌量，其中本發(fā)明的組合物低、中、高三個劑量組與單用鹽酸氨溴索組相比作用增強，差別顯著，且作用效果與各組合物的給藥劑量有關(guān)，高劑量作用最好。表I藥物組合物對小鼠呼吸道酚紅分泌量的影響(X土SD)
組另IJ給藥劑量(mg/kg)~ 酚紅量(y g/ml)增加率(％)
空白組~0. 38 + 0.23~
鹽酸氨溴索組400. 50 + 0.28*31.92
組合物組(低劑量) 200. 54 + 0. 20m42. 38
組合物組(中劑量) 400. 58 + 0.45 51. 77
組合物組(高劑量) 800. 79 + 0. 30 101. I注:#p < 0. 05，##p < 0. 01，與空白對照組相比< 0. 05，與鹽酸氨溴索組相比。
實驗例2本發(fā)明的藥用組合物的臨床療效一般資料以兒科門診、哮喘門診收治的支氣管哮喘患兒90例，隨機分為孟魯司特鈉組。聯(lián)合用藥組、組合物組，各組性別、年齡、哮喘程度等均無顯著性差異(P >0.05)，無統(tǒng)計學(xué)意義，所有患者均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組修訂的《兒童哮喘防治常規(guī)的診斷標準》。治療方法孟魯司特鈉組口服孟魯司特片5mg，每晚I次，療程6個月，記錄急性發(fā)作時喘息時間、每月急性發(fā)作的天數(shù)和次數(shù)以及每月使用的天數(shù)。聯(lián)合用藥組應(yīng)用孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氨溴治療，每晚I次，口服孟魯司特鈉片5mg，l日8次氨溴索注射液30mg霧化吸人，療程6個月。記錄急性發(fā)作時喘息時間、每月急性發(fā)作的天數(shù)和次數(shù)以及每月使用的天數(shù)。、組合物組每晚一次，一次一片，口服孟魯司特鈉/鹽酸氨溴索5mg/30mg(實施例I-處方2，自制)。療程6個月。記錄急性發(fā)作時喘息時間、每月急性發(fā)作的天數(shù)和次數(shù)以及每月使用的天數(shù)。療效評定近期控制哮喘患者發(fā)作癥狀完全緩解，偶有輕度哮喘發(fā)作時，也不需用藥就可以緩解。顯效哮喘患者病情發(fā)作較治療前明顯減輕，仍需要支氣管擴張劑。有效哮喘患者癥狀有所減輕，仍需要支氣管擴張劑。無效哮喘患者臨床癥狀無改善或反而加重。結(jié)果見表2。孟魯司特鈉組總有效率為53. 33 %，聯(lián)合用藥組總有效率為86. 67%,組合物組總有效率96. 67%。組合物組的各項指標均優(yōu)于其他兩組，與其他兩組相比均具有顯著差異，有統(tǒng)計學(xué)意義(P < O. 05)。表2三組療效比較(例/ % )
權(quán)利要求
1.一種治療哮喘的藥用組合物，其特征是其以鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料組合而成。
2.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，其特征是所述的鹽酸氨溴索的用量為每單位劑量是 0. Img—120mg。
3.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，其特征是所述的孟魯司特鈉的用量為每單位劑量是 0. Img—30mgo
4.如權(quán)利要求I所述的藥用組合物，其特征是其為口服制劑。
5.如權(quán)利要求1-4所述的任一藥用組合物，其特征是其在制備治療哮喘的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉為活性成分的藥用組合物及其用途。該組合物可以制成口服制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片、口服溶液劑、干混懸劑等。該組合物的鹽酸氨溴索與孟魯司特鈉協(xié)同增效，治療哮喘有意想不到的效果，有很好的應(yīng)用背景。
文檔編號A61P11/06GK102716128SQ20121022570
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月3日
發(fā)明者丁蕊艷, 朱愛國, 李瑞菊, 王學(xué)軍, 王文彬 申請人:王學(xué)軍