用于通便和清腸的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于通便和清腸的藥物組合物，其中，所述組合物包括聚乙二醇和低聚木糖，其中，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為1.82：1至75.00：1，可選地所述組合物還包括一種或幾種能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽。本發(fā)明的藥物組合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含低聚木糖，其不僅減少了諸如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏、頻繁腹瀉等不良反應，而且還具備治療便秘復發(fā)率低、用于清腸不產(chǎn)生氣泡、腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短，并且依從率高的優(yōu)點，因此更有利于臨床治療便秘以及術前腸道清潔準備。
【專利說明】用于通便和清腸的藥物組合物
【技術領域】[0001 ] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其是涉及一種用于通便和清腸的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG)是由環(huán)氧乙燒聚合得到的高分子聚合物。其在臨床上具有通便和清腸的功效。具體作用機制為:聚乙二醇通過口服進入體內(nèi)后，通過氫鍵結合并固定腸腔內(nèi)固有的水分子，增加糞便的含水量，使糞便體積及重量增加，軟化糞便，促進糞便在腸腔中的轉運，改善便秘，恢復糞便體積和重量至正常，促進排便的最終完成，從而改善便秘癥狀；同時，由于其通便和清腸功效均為物理作用，因此，聚乙二醇對胃腸道表現(xiàn)為惰性(即不能被胃腸道吸收或代謝，不影響脂溶性維生素的吸收和電解質(zhì)的代謝)，毒性小，大劑量服用聚乙二醇不僅仍表現(xiàn)出較高的安全性，而且還可起到?jīng)_刷、灌洗腸道的作用，因此聚乙二醇還是一種良好的術前腸道清潔劑。
[0003]但是含有聚乙二醇的通便和清腸組合物的通便和清腸作用都有待進一步提高，不僅存在順應性差(即口感差)的缺點，而且還存在許多其他不良反應:例如，在功能性便秘治療過程中出現(xiàn)惡心、腹痛、腹脹、過敏等不良反應；在腸道清潔準備應用過程中出現(xiàn)頻繁腹瀉、惡心嘔吐、腸腔感染率高、腸道清潔率低、清腸所需時間長、腸道產(chǎn)生氣泡等影響手術和疾病診斷(尤其是氣泡嚴重干擾腸道鏡檢查)的不良癥狀。
[0004]另外，單純使用聚乙二醇作為活性成分的藥物組合物治療便秘效果缺乏持久性，復發(fā)率很高。例如，Tran LC 等的文章 “Lack of lasting effectiveness of PEG3350laxative treatment of constipation (PEG 3350通便治療便秘缺乏持久性作用)”(世界核心醫(yī)學期刊文摘，胃腸道學，2005年12月，第I卷，第12期)中提及，在觀察聚乙二醇用于便秘治療時，發(fā)現(xiàn)其治療便秘效果缺乏持久性，為期14天的便秘治療試驗證實了聚乙二醇在治療便秘時安全、有效，但在用藥后30天觀察期內(nèi)，發(fā)現(xiàn)47例已治愈受試者中，有29例又再度發(fā)生便秘，復發(fā)率達61.7%。
[0005]綜上，亟需一種諸如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏、頻繁腹瀉等不良反應少的，治療便秘復發(fā)率低的，用于清腸不產(chǎn)生氣泡、腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短的，并且依從率高的含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物存在的諸如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏、頻繁腹瀉等不良反應多，治療便秘復發(fā)率高，用于清腸產(chǎn)生大量氣泡、腸腔感染率高且完成腸道清潔所需時間長，并且順應性差的缺點，提供一種含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物，給藥該組合物諸如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏、頻繁腹瀉等不良反應少，治療便秘復發(fā)率低、用于清腸不產(chǎn)生氣泡、腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短，并且依從率高。
[0007]現(xiàn)有含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物的許多副作用都是由主要成分聚乙二醇造成的，然而聚乙二醇的使用量必須很大才能起到通便的作用，尤其在需要清腸時，所需的聚乙二醇的量更大，否則將大大減弱或者難以達到治療便秘或清腸的效果(例如，舒泰神(北京)生物制藥公司生產(chǎn)的聚乙二醇電解質(zhì)散劑，以聚乙二醇計，用于治療便秘日服用量為26.25g，用于清腸通常需達到157.5g或者更多)。本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物中加入特定比例的低聚木糖(比如聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為1.82:1至75:1)，不僅能夠改善口感，還大大降低了聚乙二醇的使用量，從而減少聚乙二醇帶來的副作用，而且仍然能夠達到良好的治療便秘和清腸的效果，此外，還帶了新的有益效果——治療便秘復發(fā)率低、用于清腸不產(chǎn)生氣泡、腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短，并且依從率高。
[0008]本發(fā)明提供了一種用于通便和清腸的藥物組合物，其中，所述組合物包括聚乙二醇和低聚木糖，其中，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為1.82:1至75.00:1，可選地所述組合物還包括一種或幾種能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽。
[0009]本發(fā)明用于通便和清腸的藥物組合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含低聚木糖，其不僅比現(xiàn)有的含聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物減少了諸如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏、頻繁腹瀉等不良反應，而且還具備治療便秘復發(fā)率低、用于清腸不產(chǎn)生氣泡、腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短，并且依從率高的優(yōu)點，因此更有利于臨床治療便秘以及術前腸道清潔準備。
【具體實施方式】
[0010]本發(fā)明提供了一種用于通便和清腸的藥物組合物，其中，所述組合物包括聚乙二醇和低聚木糖，其中，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為1.82:1至75.00:1，可選地所述組合物還包括一種或幾種能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽。
[0011]低聚木糖又稱木寡糖是指由2-7個D-木糖分子以β-1，4糖苷鍵結合而成的功能性聚合糖的混合物。低聚木糖可用于便秘的預防，但是在用于便秘的治療時，起效慢，而且通導力弱，對于糞質(zhì)干硬，大便`秘結，大便阻滯的患者將起不到通便的效果。且因其單獨使用時效力甚微，故適用范圍很窄，對于需要腸道清潔準備的患者更是無濟于事。本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物中加入低聚木糖，不僅能夠大大降低聚乙二醇的使用量，從而減少聚乙二醇帶來的副作用，而且仍然能夠達到良好的治療便秘和清腸的效果，此外，還帶了新的有益效果——治療便秘復發(fā)率低、用于清腸不產(chǎn)生氣泡、清腸腸道清潔率高、腸腔感染率低且完成腸道清潔所需時間短，并且依從率高。
[0012]優(yōu)選地，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為14.29:1至37.50:1。在此范
圍內(nèi)，治療便秘復發(fā)率更低、用于清腸腸道清潔率更高、腸腔感染率更低且完成腸道清潔所需時間更短，并且依從率更高。
[0013]本發(fā)明的藥物組合物可以包括本領域常用的各種分子量范圍的聚乙二醇。優(yōu)選所述聚乙二醇的平均分子量范圍為3000-4200。更優(yōu)選所述聚乙二醇的平均分子量為3350~4000，最優(yōu)選為4000。聚乙二醇平均分子量的測定方法可參照2010中國藥典二部中聚乙二醇4000的測定方法。
[0014]所述低聚木糖是由2~7個D-木糖以β_1，4糖苷鍵連接成主鏈的低聚碳水化合物組成的混合物，其中，所述低聚碳水化合物組成的混合物由木二糖、木三糖、木四糖、木五糖、木六糖及木七糖組成。本發(fā)明中所用的原料低聚木糖可以為本領域常用的任何市售低聚木糖產(chǎn)品。例如，山東龍力生物科技有限公司、山東豐原中科生態(tài)有限公司、江蘇康維有限公司等生產(chǎn)的市售低聚木糖產(chǎn)品等。本發(fā)明組合物配方中的低聚木糖含量是以市售低聚木糖產(chǎn)品中的低聚木糖計算的，本發(fā)明組合物配方中的低聚木糖的含量是純低聚木糖的含量。具體地，可以根據(jù)GB/23747-2009記載的方法來測定市售低聚木糖產(chǎn)品中低聚木糖的含量，然后依據(jù)測得的結果確定市售低聚木糖產(chǎn)品的用量。比如，測定所述市售低聚木糖產(chǎn)品的低聚木糖含量是95%,則要使配方中低聚木糖的量達到950g,需要加入所述市售低聚木糖產(chǎn)品lOOOg。優(yōu)選所述低聚木糖占低聚木糖產(chǎn)品總量的重量百分比大于等于95.0%。
[0015]優(yōu)選地，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽與聚乙二醇的重量比為大于O至0.088:1。更優(yōu)選，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽與聚乙二醇的重量比為 0.041:1 至 0.075:lo
[0016]所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和硫酸鈉中的至少兩種；所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉的重量比為((Tlo):(0-9.ο):(0-8.0)，其中，所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉中的至少兩者不為O。更優(yōu)選所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽由氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉組成，其中，所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉的重量比為1.0:(5.0~9.0):(1.25~8.0)。
[0017]本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服容許的劑型用于口服給藥，包括顆粒劑、粉齊?、散劑、丸劑、片劑、含水懸浮液和溶液，但并不限定于此。因此，所述組合物還包括口服制劑賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物的給藥方式可以是顆粒劑、粉劑、片劑、液體混合劑等形式。在本發(fā)明的藥物組合物為溶液和乳液時還可以含有常規(guī)的載體物質(zhì)，例如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3 -丁二醇、二甲基甲酰胺、油、尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明的藥物組合物為懸浮液時還可以含有`常規(guī)的載體，例如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇；懸浮劑，如乙氧基化的異硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminium metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。更優(yōu)選地,本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為散劑、顆粒劑、咀嚼片、分散片或滴丸劑。
[0018]以散劑為例，本發(fā)明的含有聚乙二醇的用于通便和清腸的藥物組合物中，聚乙二醇的含量為6廣95重量份，優(yōu)選為88~95重量份；低聚木糖(市售低聚木糖產(chǎn)品以純低聚木糖成分的含量計)為廣34重量份，優(yōu)選為5~21重量份；所述堿土金屬鹽是選自碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的兩種以上的所述堿土金屬鹽的混合物，所述堿土金屬鹽的含量為0-8重量份，優(yōu)選為3飛重量份。所述堿土金屬鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉、氯化鈉和氯化鉀的混合物，并且，相對于聚乙二醇低聚木糖散劑100重量份來說，碳酸氫鈉優(yōu)選為1.3~2.4重量份，氯化鈉優(yōu)選為1.6^4.8重量份，氯化鉀優(yōu)選為0.2^1.0重量份。并且，使用時該藥物組合物與胃腸道粘膜之間水、電解質(zhì)的凈交換基本為零，因而可以保持排便或腸道清潔前后機體的水、電解質(zhì)平衡。通過選用上述的聚乙二醇、低聚木糖和所述堿土金屬鹽，并將各自含量控制在上述范圍內(nèi)，可以獲得更好的通便和清腸的效果。
[0019]本發(fā)明的聚乙二醇低聚木糖散劑，每天以聚乙二醇計6.563g~13.125g用400C~50°C的水配成125m廣250ml溶液時滲透壓在28(T330m0smol/kg的范圍內(nèi)服用即可，從而使用較小量(以聚乙二醇計)即能達到與舒泰清聚乙二醇散劑相同的效果。對伴有心血管疾病、腎功不全、糖尿病的老年患者更安全、有效。
[0020]現(xiàn)有技術中一般用于通便和清腸的聚乙二醇的用量很大(一般以聚乙二醇的重量計算)。例如，用于便秘治療時，重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司、湖南華納大藥廠有限公司、重慶華森制藥有限公司生產(chǎn)的聚乙二醇4000散劑，日服用量需20.0克，舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司的聚乙二醇電解質(zhì)散劑，日服用量需26.25g ;若想達到?jīng)_刷、灌洗腸道的清腸作用，則需要使用更大劑量的聚乙二醇，例如，深圳萬和制藥有限公司和江西恒康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復方聚乙二醇電解質(zhì)散劑，清腸一次通常分別需達到180.0g和208.68g，舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司生產(chǎn)的聚乙二醇電解質(zhì)散劑，清腸一次需要量相對較少，但仍需達到較大劑量的157.5g。而本發(fā)明的藥物組合物在用于通便而治療便秘時，其中聚乙二醇的用量只需達到6.563克/天，最多13.125克/天時即可達到甚至優(yōu)于使用20.0-26.25克/天的現(xiàn)有技術聚乙二醇，當然，給予本發(fā)明更多允許的劑量也可達到同樣甚至更優(yōu)的效果；用于沖刷、灌洗腸道清腸時的用量也僅在達到78.75g/天時即可完成，同樣，給予本發(fā)明更多允許的劑量也可達到同樣甚至更優(yōu)的效果。
[0021 ] 本發(fā)明的聚乙二醇低聚木糖散劑、顆粒劑或分散片，適于用作通便及清腸藥物，其可以在臨用前用水配成溶液以口服方式給藥。關于給藥劑量，本領域技術人員可以根據(jù)具體的實際情況來確定，例如可以是將聚乙二醇低聚木糖散劑、顆粒劑或分散片，以聚乙二醇計6.563g~13.125g (優(yōu)選6.563g)溶于125~250ml溫水(例如4(T50°C的水)中形成溶液。優(yōu)選將6.563g聚乙二醇散劑溶于125ml的45°C溫水中形成溶液，例如，當用于治療功能性便秘時，成人每次服用125ml溶液，每日一至兩次；老人開始時每日一次，必要時可服用兩次。當用于術前腸道準備(即清腸)時:每次服用所述將聚乙二醇低聚木糖散劑，以聚乙二醇計6.563g溶于125ml的40°C溫水中所形成的溶液，每隔10-?5分鐘服用一次，直至排出水樣清便為止；成人最 多口服2000ml所述溶液。
[0022]本發(fā)明的聚乙二醇低聚木糖咀嚼片，適于用作通便及清腸藥物，患者可以將其置于口中咀嚼至適宜程度下咽，而后及時服用規(guī)定劑量的溫水即可完成。關于給藥劑量，本領域技術人員可以根據(jù)具體的實際情況來確定，例如，當用于治療功能性便秘時，將聚乙二醇低聚木糖咀嚼片，以聚乙二醇計6.563g^l3.125g (優(yōu)選6.563g)，根據(jù)每片聚乙二醇的含量(如每片含聚乙二醇1.3126g)，分次(如分5次)置于口中咀嚼至適宜程度下咽，而后及時服用相應劑量的溫水(如125mL)即可完成，可以是成人每次服用5片(1.3126g/片)，一日一至兩次，老人開始時一日一次，必要時同成人劑量。當用于術前腸道準備(即清腸)時，每次服用方法同用于便秘治療時，總服用劑量以聚乙二醇計78.75^157.5g (優(yōu)選78.75g)，每隔10-15分鐘服用一次，直至排出水樣清便為止。
[0023]本發(fā)明的聚乙二醇低聚木糖滴丸劑，適于用作通便及清腸藥物，患者可以將其置于口中用規(guī)定劑量的溫水吞服，完成服藥。關于給藥劑量，本領域技術人員可以根據(jù)具體的實際情況來確定，例如，當用于治療功能性便秘時，將聚乙二醇低聚木糖滴丸，以聚乙二醇計6.563g^l3.125g (優(yōu)選6.563g)，置于口中用125mL~250mL的溫水(優(yōu)選125mL)吞服即可完成，可以是成人每次服用6.563g，一日一至兩次，老人開始時一日一次，必要時同成人劑量。當用于術前腸道準備(即清腸)時，每次服用方法同用于便秘治療時，總服用劑量以聚乙二醇計78.75~157.5g (優(yōu)選78.75g)，每隔10-?5分鐘服用一次，直至排出水樣清便為止。
[0024]有時可能需要偏離上述的劑量，這取決于用于受治者的種類和體重、疾病的類型和程度、配方類型和藥物給藥的方式、以及給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下可能優(yōu)選的是，將本發(fā)明的藥物組合物以少于上述的量與生物體接觸，在另外的情況下，上述規(guī)定的本發(fā)明的藥物組合物的量必須被超過。本領域普通技術人員可以容易地確定每一個病例中需要的最佳劑量以及本發(fā)明用于通便和清腸的藥物組合物的給藥類型和劑量。
[0025]本發(fā)明中所說的D90，是指累積粒度分布達到90%時所對應的粒徑。它的物理意義是小于該粒徑的粒子占總粒子的90%。
[0026]本發(fā)明中，粒徑是通過篩分法來測定的，本發(fā)明中使用的篩子是GB/T15602-2008工業(yè)用標準的藥篩。
[0027]本發(fā)明中所說的“等量遞加法”是指，將待混合物質(zhì)A取出一部分與待混合物質(zhì)B等量混合均勻，再取一部分待混合物質(zhì)A與以上混合物等量混合均勻，如此倍量增加待混合物質(zhì)A直至全部混勻。例如，將聚乙二醇4000取出一部分與低聚木糖等量混合均勻，再取一部分聚乙二醇4000與以上混合物等量混合均勻，如此倍量增加聚乙二醇4000直至全部混勻，若配方中還含有電解質(zhì)，應先將電解質(zhì)與低聚木糖按照上述方法等量遞加混勻后，再與聚乙二醇等量遞加混合均勻。
[0028]本發(fā)明中，粉碎、混合、制粒和干燥的方法、設備也沒有限定，可以采用藥學上常用的方法、設備，干燥時優(yōu)選使用流化床進行干燥，但不限于此。
[0029]下面結合實施例進一步說明本發(fā)明，除非特別說明本發(fā)明所用到的試劑、培養(yǎng)基均為市售商品。
[0030]制備實施例1`[0031]本實施例說明本發(fā)明散劑劑型，配方如下:
[0032]
【權利要求】
1.一種用于通便和清腸的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括聚乙二醇和低聚木糖，其中，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為1.82:1至75.0O:1，可選地所述組合物還包括一種或幾種能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚乙二醇和低聚木糖的重量比范圍為 14.29:1 至 37.50:1。
3.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量范圍為3000^4200 ο
4.根據(jù)權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量為4000。
5.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽與聚乙二醇的重量比為大于O至0.088:1。
6.根據(jù)權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽與聚乙二醇的重量比為0.041:1至0.075:1。
7.根據(jù)權利要求6所述的組合物，其特征在于，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和硫酸鈉中的至少兩種；所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉的重量比為((Tl.0): ((T9.0): (0-8.0)，其中，所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉中的至少兩者不為O。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述能維持滲透壓和電解質(zhì)平衡的堿土金屬鹽由氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉組成，其中，所述氯化鉀、氯化鈉和碳酸氫鈉的重量比為 1.0:(5.0~9.0):(1.25~8.0)。
9.根據(jù)權利要求廣8中任意一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服制劑。
10.根據(jù)權利要9所述的組合物，其特征在于，所述口服制劑為散劑、咀嚼片、分散片、滴丸劑或顆粒劑。
【文檔編號】A61P1/10GK103520203SQ201210228179
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月2日 優(yōu)先權日:2012年7月2日
【發(fā)明者】譚劍平, 李艷梅, 常坦然, 蔣立新, 周志文 申請人:舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司