專(zhuān)利名稱(chēng)：Pai-1產(chǎn)生抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制PAI-I產(chǎn)生的物質(zhì)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已知纖溶酶原激活物抑制劑-I (PAI-I)的過(guò)表達(dá)通過(guò)激活纖溶酶原激活物(例如,組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物)而抑制纖溶酶產(chǎn)生，纖溶酶能分解纖維蛋白血栓和組織蛋白并造成血栓形成(Nature,346卷,6279,第74-76頁(yè)，1990)。此外，在動(dòng)脈硬化損傷中觀察到PAI-I過(guò)表達(dá)，并已知這種過(guò)表達(dá)會(huì)增加心肌梗塞，深部靜脈血栓形成(DVT)，敗血癥后的彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等血栓形成疾病的風(fēng)險(xiǎn)(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，89 卷，15，第 6998-7002 頁(yè)，1992)。由此，抑制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用于抑制血栓形成，并可作為有用的藥物以治療由于形成血栓而造成的疾病如血栓形成疾病、涉及血栓形成的疾病等等。此外，已知PAI-I促進(jìn)胞外基質(zhì)沉淀和累積，并與以纖維化為特征的組織損傷和血管壁硬化損傷的發(fā)展密切相關(guān)。由于通過(guò)PAI-I敲除可減輕哮喘模型小鼠氣道內(nèi)的胞外基質(zhì)累積(Biochem. Biophys. Res. Commun.，294 卷，5,第 1155-1160 頁(yè)，2002)，提不 PAI-I直接參與纖維化。因此，制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用于抑制組織纖維化，并且可作為治療組織纖維化所造成疾病的有效藥物。此外，PAI-I也由肥大細(xì)胞分泌(J. Immunol.，165 卷，6，第 3154-3161 頁(yè)，2000)，并報(bào)道稱(chēng)，其在肥胖癥模型小鼠體內(nèi)具有較高血液水平，且不僅在內(nèi)皮組織和肝組織內(nèi)合成，并且在脂肪組織內(nèi)合成。尤其在內(nèi)臟脂肪內(nèi)，PAI-I的合成量與其沉積一起指數(shù)增長(zhǎng)(Mol.Med.，2卷，5，第568-582頁(yè)，1996)。此外，在敲除PAI-I基因的肥胖癥模型小鼠內(nèi)，報(bào)道了體重減輕和血糖水平及血液胰島素水平下降(FASEB J.，15卷，10，第1840-1842頁(yè)，2001)，顯示PAI-I有可能加劇由脂肪沉積造成的各種病理狀況。因此，抑制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用于抑制內(nèi)臟脂肪沉積，并可作為藥物以治療由內(nèi)臟脂肪沉積而造成的疾病。此外，從PAI-I通過(guò)結(jié)合細(xì)胞粘附因子玻璃體結(jié)合蛋白而抑制細(xì)胞和胞外基質(zhì)粘附的事實(shí)可知，PAI-I抗體在癌癥模型中抑制癌轉(zhuǎn)移(Gen. Diagn. Pathol.，141卷，1，第41-48頁(yè)，1995)，當(dāng)將惡性角質(zhì)形成細(xì)胞植入PAI-I敲除小鼠時(shí)癌癥浸潤(rùn)和血管生成被抑制(Nat. Med.，4卷，8，第923-928頁(yè)，1998)，抑制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用于抑制細(xì)胞遷移、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成等等，并且能治療由細(xì)胞遷移、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成等造成的疾病。此外，動(dòng)脈損傷作為心臟或腎臟移植后的一種急性抑制和慢性抑制被認(rèn)為是產(chǎn)生組織纖維化、形成血栓、以及增殖和動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞重建而造成的。因此，在心臟移植試驗(yàn)小鼠中，當(dāng)給予對(duì)PAI-I具有抑制活性的化合物時(shí)，與對(duì)照組相比移植存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)，同時(shí)嚴(yán)重性?xún)?nèi)膜肥大的幾率降至1/3(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)1666469說(shuō)明書(shū))，抑制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用作藥物以抑制移植后、心臟或腎臟移植后、或者其他器官移植后的急性排斥和動(dòng)脈損傷。另一方面，可通過(guò)抑制PAI-I而激活的纖溶酶不僅涉及血栓分解，而且涉及組織重建、細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)、排卵和移植、細(xì)胞抑制因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的活化、以及膠原酶的活化，因此抑制PAI-I的活性或產(chǎn)生的化合物可用于抑制組織重建、細(xì)胞增殖、遷移、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、血管生成等等，以及治療由細(xì)胞增殖、血管生成、組織籌建等造成的疾病。過(guò)去，曾報(bào)道了許多具有PAI-I抑制活性的化合物(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)1666469說(shuō)明書(shū)；國(guó)際公布號(hào)95/32190小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)95/21832小冊(cè)子；英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2372740說(shuō)明書(shū)；國(guó)際公布號(hào)03/000253小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)03/000258小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)03/000649小冊(cè)子國(guó)際公布號(hào)03/000671小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)03/000684小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2004/052856小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2004/052893小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)
2005/030192小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2005/030204小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2005/030715小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2005/030716小冊(cè)子；國(guó)際公布號(hào)2005/030756小冊(cè)子；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0124664說(shuō)明書(shū)；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0124667說(shuō)明書(shū)；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0143384 說(shuō)明書(shū)；生物化學(xué)(Biochemistry)，37 卷，5，第 1227-1234 頁(yè)，1998 J. MedChem.，47卷，14，第3491-3494頁(yè)，2004)。此外，PMA(12-肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸鹽)誘導(dǎo)的PAI-I基因表達(dá)的抑制物質(zhì)的例子包括環(huán)孢霉素和放線(xiàn)菌酮(J. Immunol.，165卷，第3154-3161 頁(yè)，2000)。然而，還報(bào)道稱(chēng)，PMA(12_肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸鹽)誘導(dǎo)的PAI-I (纖溶酶原激活物抑制劑-I)基因表達(dá)不受類(lèi)固醇藥物地塞米松抑制(J. Immunol.，165卷，6，第3154-3161頁(yè)，2000)。此外，還報(bào)道稱(chēng)，地塞米松能增加TGF-β和TNF-α誘導(dǎo)的ΡΑΙ-1產(chǎn)生(Comp. Hepatol.，2007/5/2 ；6:5 和病理學(xué)(Pathobiology)，71 卷，第 295-301 頁(yè)，2004)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問(wèn)題本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的抑制PAI-I產(chǎn)生并用來(lái)抑制血液凝固或血栓形成的物質(zhì)及其應(yīng)用。解決該問(wèn)題的方案本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了各項(xiàng)研究來(lái)解決上述問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)以下通式(I)表示的化合物對(duì)PAI-I產(chǎn)生具有抑制活性，并獲得了本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.下式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或改善下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為PAI-I過(guò)度產(chǎn)生造成的腦硬化，腦梗塞，中風(fēng)，腦血管性癡呆，缺血性腦血管疾病，心絞痛，記憶障礙
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物是用以下式(1)-(3)中的任意一個(gè)表示的化合物
全文摘要
用以下通式(I)表示的對(duì)PAI-1產(chǎn)生具有抑制活性的化合物；其中R1代表，例如，氫原子，或4-(嗎啉基)羰基，環(huán)D代表，例如，苯環(huán)或具有取代基的苯環(huán)，且苯基E具有諸如鹵原子、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基或烷氧基的取代基。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102872020SQ20121023204
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日
發(fā)明者武藤進(jìn), 板井昭子 申請(qǐng)人:株式會(huì)社醫(yī)藥分子設(shè)計(jì)研究所