專利名稱：口服腸溶微丸藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種口服腸溶藥物制劑。
背景技術(shù)：
奧美拉唑、奧美拉唑鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w鹽都可用于治療與胃酸相關(guān)的疾病。在 EP5129中描述了奧美拉唑及其可藥用鹽，并且在EP124495和W095/01977中描述了某些特定的奧美拉唑堿性鹽。在W094/27988中描述了某些單一奧美拉唑?qū)τ丑w的鹽及其制劑。奧美拉唑通過在酸分泌途徑的最后一步控制胃酸分泌，用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。因此，一般來說，它可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人與胃酸有關(guān)的疾病，包括消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它可用于治療其他需要胃酸抑制作用的胃腸疾病，例如NSAID治療的病人、非潰瘍性消化不良的病人、具有胃-食管反流疾病癥狀的病人和胃泌素瘤病人。它也可以用于需要加強(qiáng)護(hù)理的病人、急性上胃腸道出血的病人、手術(shù)前后用于預(yù)防吸入胃酸以及預(yù)防和治療緊張狀態(tài)潰瘍形成。此外，它可用于治療銀屑病，治療螺桿菌感染及相關(guān)疾病，治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類性疾病。中國專利公開CN1138534C和CN1098104C保護(hù)了將( + )_奧美拉唑或(_)_奧美拉唑的堿鹽制成多單元片劑，它屬于多單元口服緩控釋給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)研究和應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域。該制劑采用微丸壓片技術(shù)制成多單元腸溶控釋給藥系統(tǒng)，可進(jìn)一步降低藥物對(duì)胃腸道的刺激，減小因食物或胃排空造成的個(gè)體差異，避免劑量突釋現(xiàn)象，保證臨床用藥的安全性。然而，奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解或轉(zhuǎn)化。該降解可被酸性化合物催化，但在與堿性化合物的混合物中是穩(wěn)定的。奧美拉唑的穩(wěn)定性也受潮濕、熱、有機(jī)溶劑的影響并且在某種程度上受光的影響。顯然，考慮到奧美拉唑的穩(wěn)定性，口服劑型的奧美拉唑必須避免與酸性胃液接觸并且必須將奧美拉唑以完整的形式轉(zhuǎn)移到PH接近中性并且可迅速吸收的胃腸道部分中。通過將多單元微丸的外層包裹腸溶層可有效地防止藥用口服制劑中奧美拉唑與酸性胃液接觸。此外，在腸溶層和微丸丸芯之間包裹隔離層可以將酸性腸衣物質(zhì)與易受酸影響的物質(zhì)奧美拉唑隔離開來。否則，在包衣過程中或者在儲(chǔ)存期間可能引起奧美拉唑降解或變色。中國專利公開CN112338C利用具有特定濁點(diǎn)的低粘度羥丙基甲基纖維素用作粘合劑和/或用作將芯材與腸衣層隔離開的隔離組分。中國專利公開CN1160062C利用具有特定濁點(diǎn)的羥丙基纖維素用作粘合劑和/或用作將芯材與腸衣層隔離開的隔離組分。我們發(fā)現(xiàn)，選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑和/或隔離組分來制備藥物制劑，對(duì)制劑的穩(wěn)定性有積極的影響，產(chǎn)品的儲(chǔ)存期可以得到延長(zhǎng)和保證。從經(jīng)濟(jì)方面來看，保證多單元口服給藥系統(tǒng)有較長(zhǎng)的有效期也是有利的
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種口服腸溶藥物制劑，用來解決奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解或轉(zhuǎn)化的問題，保證產(chǎn)品的有效期和長(zhǎng)期穩(wěn)定性。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下
一種口服腸溶藥物制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑鹽、(-)_奧美拉唑?qū)τ丑w、(-)_奧美拉唑?qū)τ丑w鹽中的至少一個(gè)。其中，所述腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成。各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開。丸芯中的粘合劑和/或隔離層中的隔離組分選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物。 聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為隔離組分，需配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為59^25% ;聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑，需配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為29^20%。本發(fā)明中，聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為隔離組分，占隔離層的重量百分比為309^80%;聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑，占丸芯的重量百分比為59^50%。所述隔離層占丸芯的重量百分比，即隔離層的包衣增重為209^50%。含藥丸芯、隔離層、腸溶層均可通過適宜的包衣技術(shù)，使用流化床包衣機(jī)，將各層材料依次噴霧包裹。含藥丸芯的制備可以將含藥和粘合劑的含藥層材料包衣至空白丸芯，所述粘合劑選自聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物溶解在水中，將藥物均勻分散在粘合劑中。也可在含藥層材料中加入堿性物質(zhì)如磷酸氫二鈉，使此層為堿性環(huán)境，保證此層中奧美拉唑藥物的穩(wěn)定。隔離層中的隔離材料選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物溶解于水中，也可在隔離層中添加增塑劑、著色劑、色素、添加劑、抗粘劑、抗靜電劑和其他添加劑。腸溶層包在隔離層上，腸溶層物質(zhì)可以分散或溶解在水或適宜的有機(jī)溶劑中。腸溶層包括在酸性條件下不溶解但在堿性環(huán)境下溶解的腸溶材料，可單獨(dú)或聯(lián)合使用一種或多種下列物質(zhì)作為腸溶衣聚合物，如異丁烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、醋酸三苯甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其他適宜的腸衣層聚合物的溶液或分散體。腸溶層可包含藥用增塑劑以便獲得所需要的機(jī)械特性如腸衣層的彈性和硬度。所述增塑劑可包括但并不限制于甘油三乙酸酯、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇或其他增塑劑。腸衣層中也可以包含添加劑如分散劑、著色劑、色素、抗粘劑和抗發(fā)泡劑。本發(fā)明所述的口服腸溶藥物制劑可以進(jìn)一步與其他賦形劑混合壓制片劑，或者將本發(fā)明所述的口服腸溶藥物制劑灌裝成膠囊，產(chǎn)品的有效期得以保證和延長(zhǎng)。本發(fā)明有益效果解決了奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解或轉(zhuǎn)化的問題，對(duì)制劑的穩(wěn)定性有積極的影響。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I奧美拉唑腸溶微丸制劑的釋放度檢測(cè)方法 溶出裝置2010版中國藥典附錄CX溶出度測(cè)定法第二法；
溶出方法首先將制劑置于300 ml 0.1 mo I/L HCl中2小時(shí)(h)，然后加入37°C的
0.086 mo I/L Na2HPCM水溶液700ml，使介質(zhì)體積達(dá)到1000且pH達(dá)到6. 8，再進(jìn)行溶出30min ；
介質(zhì)體積前2 h為300 ml ;后I h為1000 ml ；
溫度:37±0.5 (V )；
轉(zhuǎn)速100 rpm ；
取樣時(shí)間120 min、130 min、140 min 和 150 min ；
取樣操作方法取樣10 ml (不補(bǔ)液),用0. 45 u m濾膜過濾5 ml,將5 ml續(xù)濾液接至小玻璃管中，從中精密稱定I ml，精密加0.25 mo I/L NaOH (10 g NaOH溶解于1000 ml水中)200 Ul，搖勻后進(jìn)行測(cè)定；
對(duì)照品溶液配制精密稱取對(duì)照品約20 mg，置100 ml容量瓶中，加乙醇10 ml溶解后，用混合介質(zhì)(0. IM HCl :0.086 M Na2HP04=3:7)稀釋至刻度，搖勻。精密稱取5 ml到50ml容量瓶中，用混合介質(zhì)稀釋到刻度，搖勻。精密稱取I ml，精密加0.25 mo I/L NaOH 200Ul，搖勻后進(jìn)行測(cè)定；
樣品檢測(cè)方法
流動(dòng)相乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 7. 3) 7jC =35 50 :15 ;流速1. 0 ml/min ；
檢測(cè)波長(zhǎng)302nm ;色譜柱C18 (15 mmX4. 6mm, 5 u m);進(jìn)樣量20 u I ；
柱溫:室溫。
實(shí)施例2
奧美拉唑腸溶微丸制劑的含量檢測(cè)方法
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩沖液(pH7. 3)-水(35:50:15)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm。理論塔板數(shù)不低于2000，峰保留時(shí)間不少于3. 5min。測(cè)定法取本品I片，置IOOml或200ml容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pHll. 0)60ml或120ml,振搖20min,超聲3min,加乙醇20ml或40ml繼續(xù)超聲5分鐘(min),放冷,用磷酸鹽緩沖液(PH11. 0)稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，至25ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖。取對(duì)照品20mg，精密稱定，置IOOml容量瓶中，加乙醇20ml使溶解，加磷酸鹽緩沖液(pHll. 0)稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用水定量稀釋制成每Iml含約40 y g的溶液。同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的含量，并求出10片的平均含量。
實(shí)施例3
通過在流化床上噴霧，將含藥層、隔離層、腸溶層依次噴灑包裹在空白糖球丸芯上。含藥層組成(單位每片含量(mg))
奧美拉唑鎂20. 0
空白糖球丸芯40.0HPMC E54. O
隔離層組成(單位每片含量(mg))
含藥丸芯O
聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物20. 33
滑石粉5.67
原輔料(單位每片含量(mg))
含藥及隔離層丸芯0
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30%水分散體 30. 0 朽1檬酸三乙酯18. 5
單硬脂酸甘油酯3. 7
實(shí)施例4
通過在流化床上噴霧，將含藥層、隔離層、腸溶層依次噴灑包裹在空白糖球丸芯上。含藥層組成(單位每片含量(mg))
埃索美拉唑鎂40. 0
空白糖球丸芯40.0
聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物8. 0
隔離層組成(單位每片含量(mg))
含藥丸芯0
聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物10. 33
硬脂酸鎂3. 67
腸溶層組成(單位每片含量(mg))
含藥及隔離層丸芯0
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物30%水分散體 40. 0 檸檬酸三乙酯21. 3
單硬脂酸甘油酯8. 7
對(duì)用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為隔離組分和/或粘合劑的產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，以證明該材料對(duì)制劑產(chǎn)品的短期和長(zhǎng)期穩(wěn)定性的積極作用。于溫度40°C ±2°C、相對(duì)濕度RH75%±5%環(huán)境下放置樣品，于1、2、3、6個(gè)月取樣品，按照實(shí)施例I中釋放度檢測(cè)方法進(jìn)行釋放度檢測(cè)，按照實(shí)施例2中含量檢測(cè)方法進(jìn)行含量檢測(cè)；于溫度25°C ±2°C、相對(duì)濕度RH60%土 10%環(huán)境下放置樣品，于3、6、9、12個(gè)月取樣品，按照實(shí)施例I中釋放度檢測(cè)方法進(jìn)行釋放度檢測(cè)，按照實(shí)施例2中含量檢測(cè)方法進(jìn)行含量檢測(cè)。結(jié)果表1_3 o表I制劑在0月的釋放度和含量檢測(cè)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種口服腸溶微丸藥物制劑，其由包含活性組分和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層以及腸溶層組成，所述腸溶層包在所述隔離層上，其特征在于該活性組分選自以下化合物中的至少一個(gè)奧美拉唑、奧美拉唑鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w以及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w鹽；所述粘合劑為聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于所述的聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為2% 20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于所述隔離組分為聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于，聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物需配制成水溶液，按重量百分比的濃度范圍為59^25%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于，所述隔離組分占所述隔離層重量百分比為30% 80%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于，聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物作為粘合劑，其重量為所述丸芯重量的5% 50%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于，所述隔離層的重量為所述丸芯重量的20% 50%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于所述腸溶層包括在酸性條件下不溶解但在堿性環(huán)境下溶解的腸溶材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于所述腸溶層單獨(dú)或聯(lián)合使用一種或多種下列物質(zhì)作為腸溶衣聚合物如異丁烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、醋酸三苯甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠；所述腸溶層進(jìn)一步包含藥用增塑劑，所述增塑劑包括但并不限于甘油三乙酸酯、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服腸溶微丸藥物制劑，其特征在于所述制劑進(jìn)一步與賦形劑混合壓制成片劑，或者將所述制劑灌裝成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口服腸溶藥物制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w鹽中的至少一個(gè)。其中，所述腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成。各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開。丸芯中的粘合劑和/或隔離層中的隔離組分選用聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物。所述腸溶微丸進(jìn)一步和其他賦形劑混合壓制片劑，或者將腸溶微丸灌裝膠囊。本發(fā)明有益效果解決了奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解或轉(zhuǎn)化的問題，對(duì)制劑的穩(wěn)定性有積極的影響。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102764237SQ20121023320
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月6日
發(fā)明者何鳳娟, 關(guān)津, 張國松, 楊琰, 王文峰, 蔣玲敏 申請(qǐng)人:華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司