專利名稱：一種光動力治療藥物、藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于光動力治療的藥物、藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
自從20世紀八十年代第一次被應(yīng)用于臨床，光動力療法成為繼化學(xué)療法、外科手術(shù)和輻射療法之后的一種新型療法。光動力療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療多種腫瘤、目艮科以及皮膚相關(guān)的疾病。光敏化劑、光源和分子氧是光動力療法中產(chǎn)生有細胞毒性的活性氧的最重要的三個元素。光動力療法的主要優(yōu)點是在疾病治療時它的空間選擇性，即光敏化劑只有在選定波長激發(fā)下才會被敏化。但是對外界光源的要求限制了光動力療法在深層、組織中的治療效果，其原因是生物組織的吸收和散射效應(yīng)使外界光源不能穿透深層組織。雖然紅外光可減小生物組織的吸收和散射效應(yīng)，但是高效吸收紅外光的光敏劑(例如雙光子光敏劑)的發(fā)展仍然是一個挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種光動力治療藥物(光敏劑)及其制備方法。本發(fā)明所提供的光動力治療藥物簡稱0PV，其結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物
2.制備權(quán)利要求I中式I所示化合物的方法，包括下述步驟 1)在堿性條件及18-冠醚-6存在下，使式I所示化合物和I，6-二溴己烷反應(yīng)，得到式2所示化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟I)中，所述堿性條件由碳酸鉀提供；所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為丙酮；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)時間為2-4天； 所述步驟I)中，所述式I所示化合物和1，6_ 二溴己烷的摩爾比為(5-6mmol) (80-90mmol);所述18-冠醚-6的加入量與1，6- 二溴己烷的配比為(120-150mg) (15-25g)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于所述步驟2)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為7090°C，反應(yīng)時間為2436小時； 所述步驟2)中，所述式2所示化合物和4-乙烯基苯甲醇的摩爾比為(2-3mmol) : (6_7mmol)； 所述步驟2)中，所述鈀催化劑為醋酸鈀，所述膦配體為三鄰甲苯基膦；所述醋酸鈀與三鄰甲苯基膦的質(zhì)量比為(5-15mg) (20-30mg)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的方法，其特征在于所述步驟3)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-110°C，反應(yīng)時間為12-24小時； 所述步驟3)中，所述式3所示化合物和三正丁基乙烯基錫的摩爾比為(1-1. 5mmol) : (5_7mmol);所述鈕-膦配合物為四三苯基膦！B。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的方法，其特征在于所述步驟4)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-110°C，反應(yīng)時間為2-3天； 所述步驟4)中，所述式4所示化合物和式5所示化合物的摩爾比為(O. 3-0. 4mmol) (O. 1-0. 2mmol);所述鈀催化劑為醋酸鈀，所述膦配體為三鄰甲苯基膦；所述醋酸鈀與三鄰甲苯基膦的質(zhì)量比為(5_15mg) (15-25mg)。
所述步驟5)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙腈，所述反應(yīng)在回流狀態(tài)下進行，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為24-36小時； 所述步驟5)中，所述式6所示化合物和N-甲基咪唑的摩爾比為(O. 07-0. 09mmol) : (I. 5-1. 7mmo1 )。
7.一種用于光動力治療的藥物組合物，由光敏劑和化學(xué)激活劑組成，其中，所述光敏劑為權(quán)利要求I中式I所示化合物，所述化學(xué)激活劑由式II所示的魯米諾、式III所示的對碘苯酚、辣根過氧化物酶和過氧化氫組成；所述藥物組合物中所述式I所示化合物、魯米諾、對碘苯酚、辣根過氧化物酶和過氧化氫的配比為(8-12 μ M) (O. 4-0. 7mM) (1-1. 5mM)(O.01-0. 02mg/mL) (2_3mM);所述藥物組合物中過氧化氫需與其它組分分開包裝；
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備下述I)和/或2)中的應(yīng)用1)光動力治療腫瘤的藥物；2)光動力治療真菌的藥物。
9.一種用于光動力治療的藥物，其活性成分為權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于所述藥物為用于光動力治療的抗腫瘤藥物或用于光動力治療的抗真菌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種光動力治療藥物組合物。該組合物由光敏劑和化學(xué)激活劑組成，其中，所述光敏劑為式I所示光敏劑，所述化學(xué)激活劑由魯米諾、對碘苯酚、辣根過氧化物酶和過氧化氫組成；所述組合物中所述式I所示光敏劑、魯米諾、對碘苯酚、辣根過氧化物酶和過氧化氫的配比為8-12μM∶0.4-0.7mM∶1-1.5mM∶0.01-0.02mg/mL∶2-3mM。本發(fā)明的藥物組合物是應(yīng)用式I所示光敏劑和魯米諾之間的生物發(fā)光能量轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的活性氧對細胞和真菌進行殺傷的。與傳統(tǒng)的光動力治療方法相比，本發(fā)明可在深層組織進行治療，并且可以避免外部光源長時間照射對正常組織的損傷，于此同時本發(fā)明在腫瘤和致病菌感染的臨床治療方面也會產(chǎn)生深遠影響。
文檔編號A61K41/00GK102731405SQ20121023447
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月6日
發(fā)明者劉禮兵, 王樹, 袁煥祥 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所