專利名稱：一種阿立哌唑制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑制劑及其制備方法。
背景技術：
阿立哌唑化學名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基]_3，4_ 二氫_2 (I氫)-喹啉酮，屬于喹啉酮衍生物，于2002年11月獲美國FDA批準上市，用于治療精神分裂
癥。 阿立哌唑已知存在I型晶和II晶等多種晶型，目前上市的阿立哌唑制劑產(chǎn)品是采用I型晶?，F(xiàn)有常規(guī)方法制備I型晶無法獲得細微顆粒，一般顆粒的粒徑較大(平均體積粒徑D [4，3]大于80微米或大于100微米)，使用較大粒徑的I型晶制備藥物時，體外溶出度45分鐘低于70%，生物利用度較低?，F(xiàn)有技術的I型晶粗晶，若采用機械粉碎的方法進行處理，I型晶有部分會轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌汀Ｊ褂锰囟ǚ椒ㄖ频玫陌⒘⑦哌騃型微晶，才能在實現(xiàn)微晶化時保持晶型穩(wěn)定性。已有文獻報道非機械處理減小阿立哌唑粒徑的方法，如中國專利申請(公開號CN1871007)公開了一種利用撞擊噴射結(jié)晶法制備平均粒度小于100微米的無菌散粒阿立哌唑的方法。中國專利申請(公開號CN101172966A)公開了一種制備阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗晶與約10倍量的乙醇加熱至回流溶解，在攪拌條件下加入低溫水和迅速降溫，析出的結(jié)晶再抽濾洗滌后干燥。另外，還有一種制備阿立哌唑I型微晶的酸堿溶析法將阿立哌唑粗晶溶解于含酸化劑的酸性溶液中，得含藥酸性溶液，加入堿化劑之后再加入水，然后分離析出的阿立哌唑I型微晶。在使用阿立哌唑粗晶或微晶制備阿立哌唑固體制劑時，用濕法制備所得的阿立哌唑固體制劑穩(wěn)定性不夠理想，容易產(chǎn)生雜質(zhì)(有關物質(zhì))。因此，針對阿立哌唑藥物制劑，亟待尋求一種既可克服現(xiàn)有制備方法穩(wěn)定性不夠理想的缺陷，又能保證各種性能優(yōu)良的阿立哌唑制劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的阿立哌唑制劑穩(wěn)定性不夠理想的缺陷，而提供一種具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性、更低的有關物質(zhì)含量的阿立哌唑制劑及其制備方法。二丁基羥基甲苯本發(fā)明提供了一種阿立哌唑制劑，其包括阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽以及輔料，所述的輔料包括抗氧劑。其中，所述抗氧劑的含量較佳地為所述阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的O. I 10%，較佳地為O. 5 5%。其中，所述的抗氧劑較佳地選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫脲、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸、維生素C鈉、水溶性有機弱酸、該水溶性有機弱酸的共軛堿、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯等中的一種或多種。所述的水溶性有機弱酸較佳地為枸櫞酸、酒石酸和蘋果酸中的一種或多種。所述的水溶性有機弱酸的共軛堿較佳地為枸櫞酸鈉和/或酒石酸鈉。所述的抗氧劑較佳地為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉與所述水溶性有機弱酸，或與所述水溶性有機弱酸和該水溶性有機弱酸的共軛堿的組合，所述組合在水中的pH值較佳地為3 7，更佳地為3. 5 5. 5。所述組合形成緩沖體系，能夠進一步提高制劑穩(wěn)定性。所述的組合優(yōu)選亞硫酸鈉與所述水溶性有機弱酸的組合，或亞硫酸氫鈉、所述水溶性有機弱酸和該水溶性有機弱酸的共軛堿的組合，特別優(yōu)選亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合，或亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合。在亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合中，亞硫酸鈉與枸櫞酸一水合物的質(zhì)量比優(yōu)選為I : 2 I : 0.1，更優(yōu)選為I : 1.5 I : 0.5。在亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合中，亞硫酸氫鈉,與枸櫞酸一水合物和枸櫞酸鈉二水合物形成的緩沖對的質(zhì)量比優(yōu)選為I : I. 5 I : O. I，更優(yōu)選為I : I I : O. 3，緩沖對中枸櫞酸一水合物與枸櫞酸鈉二水合物的質(zhì)量比優(yōu)選為I : 9 I : 0.1，更優(yōu)選為
I: 5 I : O. 3。本發(fā)明中，可采用枸櫞酸和枸櫞酸鈉代替上述的枸櫞酸一水合物和枸櫞酸鈉二水合物，枸櫞酸和枸櫞酸鈉的用量可根據(jù)本領域常規(guī)方法進行換算。
其中，所述的阿立哌唑藥學上可接受的鹽可為本領域中各種常規(guī)的阿立哌唑鹽，如鹽酸阿立哌唑。其中，所述的阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽的含量一般為所述阿立哌唑制劑質(zhì)量的1% 30%，較佳地為4% 20%。其中，所述的阿立哌唑為本領域常規(guī)的各種粒徑的阿立哌唑，如大于ΙΟΟμπι或100 μ m以下，較佳地為50 μ m以下的阿立哌唑，如平均粒徑為20 50um或小于20 μ m的阿立哌唑I型微晶，更佳地為小于20 μ m的阿立哌唑I型微晶。所述的阿立哌唑可根據(jù)本領域常規(guī)的阿立哌唑制備方法制得，本發(fā)明中優(yōu)選由下述方案中的任一種制得方案一，根據(jù)中國專利申請，公開號CN101172966A記載的制備方法制得，具體操作包括下述步驟(a)阿立哌唑粗品與結(jié)晶溶劑混合，加熱溶解阿立哌唑粗品；所述的結(jié)晶溶劑為乙醇，或乙醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑；(b)在攪拌狀態(tài)下加入溫度為O 10°C的低溫水，以迅速降溫的方式析出結(jié)晶物；(c)過濾后干燥，即得阿立哌唑I型微晶；該微晶的平均粒徑一般為20 50 μ m ;在本發(fā)明一較佳的實施方式中，方案一根據(jù)下述步驟進行將阿立哌唑粗晶與乙醇混合，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑粗品完全溶解后停止加熱，在攪拌狀態(tài)下加入O 4°C的低溫水，以冰水混合物迅速降溫，析出結(jié)晶物后抽濾，洗滌，并干燥，即可；所述攪拌的攪拌器線速度為500米/分鐘；方案二，其包括下述步驟(I)將阿立哌唑溶解于含鹽酸的乙醇水溶液中，得含藥酸性溶液；(2)在攪拌條件下加入堿化劑；(3)在攪拌條件下加入水，分離析出的阿立哌唑I型微晶，即可；該微晶的平均粒徑可為50μπι以下，甚至能夠小于20μπι;步驟(2)和(3)中，所述的攪拌條件的速度以使體系混合均勻為準，所述攪拌的攪拌器線速度150 500米/分鐘，較佳地為150 300米/分鐘。步驟(I)中，所述的阿立哌唑可為現(xiàn)有方法制得的各種晶型的阿立哌唑，如阿立哌唑I型或II型粗晶(或微晶)等也可以是無定型的阿立哌唑。
步驟(I)中，鹽酸與阿立哌唑的摩爾比值一般為O. 8 I. 2，較佳地為O. 9 I. 1，更佳地為O. 95 I. 05。步驟(I)中，所述乙醇水溶液中乙醇的濃度較佳地為質(zhì)量百分比40%以上，更佳地為80 %以上，更佳地為90 %以上。所述的含鹽酸的乙醇水溶液中乙醇水溶液的用量以至少能使原料阿立哌唑能完全溶解于含酸化劑的乙醇水溶液中為準，一般為阿立哌唑質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 5倍。本發(fā)明中，在加入堿化劑之前還可添加一些其他輔料，如表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種或多種，然后將所得的含藥酸性溶液或所述含藥酸性溶液與上述輔料的混合物進行后續(xù)步驟，即與堿化劑混合。這些輔料可在制備含藥酸性溶液時添加也可在制得含藥酸性溶液后添加，添加順序與這些輔料和所述含藥酸性溶液的互溶性有關，凡是能夠與含藥酸性溶液互溶的輔料，即能夠使含藥酸性溶液保持溶液狀態(tài)而不形成懸濁液或粘稠液的輔料既可在制備含藥酸性溶液時添加也可在制得含藥酸性溶液后添加，對于不能與含藥酸性溶液互溶的輔料，即添加后會使含藥酸性溶液從溶液狀態(tài)變成懸濁液或粘稠液的輔料通常需在制得含藥酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性劑和/或增溶劑既可在 含藥酸性溶液制備時，也可在制得所述含藥酸性溶液后添加；所述水溶性載體需在制得含藥酸性溶液后添加，除了能溶于含藥酸性溶液的水溶性載體(如聚乙二醇和羥丙基β環(huán)糊精)以外。若在制備含藥酸性溶液時添加所述水溶性載體，所述水溶性載體的量需控制在能保證阿立哌唑完全溶解于所述含鹽酸的乙醇水溶液中的量以下，此時加入所述量的水溶性載體后還可以再向該溶液中加入水溶性載體，當加入量較大時，所得含藥酸性溶液與輔料的混合物可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明中優(yōu)選加入的表面活性劑和/或增溶劑選自聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種，更佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆和吐溫80中的一種或多種。本發(fā)明中優(yōu)選加入的水溶性載體是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(優(yōu)選聚乙二醇400-8000)、羥丙基β環(huán)糊精、β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種，更佳地為乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羥丙基β環(huán)糊精和蔗糖中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳地為阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的O. 01 2倍，更佳地為O. 8 I. 2倍。所述的水溶性載體的加入量較佳地為阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的I 10倍，更佳地為4 6倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加阿立哌唑在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得阿立哌唑制劑的溶出特性更佳。步驟(I)中，較佳地，在制備含藥酸性液時，還可以通過加熱(如采用熱水浴的方式)，適當升高溫度，以利于原料阿立哌唑的溶解，一般可升溫至30°C 70°C，較佳地為40 60。。。步驟(2)中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對于含藥酸性液的酸性降低的試劑，例如無機強堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，弱酸強堿鹽(如碳酸鈉)。所述的堿化劑可為單一的堿化劑，也可為兩種以上成分組成的復合堿化劑，最優(yōu)選氫氧化鈉和/或碳酸鈉。根據(jù)本領域常識，所述的堿化劑都應為藥學上可接受的，且與阿立哌唑相配伍的試劑。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對于含藥酸性液的酸性降低的量。當所述堿化劑為氫氧化鈉時，氫氧化鈉與鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 2，更佳地為O. 99 I. I ;當所述堿化劑為碳酸鈉時，碳酸鈉與鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 2,更佳地為O. 99 I. I ;當所述堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉時，氫氧化鈉和碳酸鈉的摩爾數(shù)之和與鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 2，更佳地為O. 99 I. I。為了防止所述堿化劑加入體系后導致體系的pH值瞬間劇烈提高，所述的堿化劑較佳地以水溶液的形式加入，尤其當所述堿化劑為氫氧化鈉時。所述堿化劑的水溶液中堿化劑的濃度較佳地為5 20wt%。加入所述含堿化劑的水溶液的方式可為一次加入，也可分兩次以上加入，加入的速度可為直接倒入或滴加。本發(fā)明優(yōu)選采用一次滴加的方式，滴加的速度較佳地為O. 5 2分鐘內(nèi)滴加完。加入堿化劑后，較佳地攪拌2 5分鐘后再在攪拌下加入水。步驟(3)中，所述加入水的用量無特殊要求，一般為含藥酸性溶液質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 10倍，更佳地為3 5倍。加完水后，較佳地再攪拌2 5分鐘后，再分離析出的阿立哌唑I型微晶。 步驟(3)中，所述的分離析出的阿立哌唑I型微晶可按本領域常規(guī)方法進行分離，一般為過濾、洗滌并干燥。所述的干燥可采用本領域常規(guī)方法，如常壓干燥或減壓干燥等。本發(fā)明中，所述的制劑可為本領域中各種常規(guī)的制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。其中，所述的輔料除包括上述的抗氧劑外，根據(jù)具體劑型，還可包括藥學上可接受的適用于阿立哌唑制劑的其他各種輔料，當所述制劑為顆粒劑時，所述的輔料包括填充劑；當所述制劑為片劑或膠囊劑時，所述的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。其中，所述填充劑可為阿立哌唑制劑領域中常規(guī)使用的填充劑，較佳地為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉和甘露醇中的一種或多種。所述的填充劑的含量一般為所述制劑質(zhì)量的60 95%，較佳地為75 90%。其中，所述崩解劑可為阿立哌唑制劑領域中常規(guī)使用的崩解劑，較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種。所述的崩解劑的含量一般為所述制劑質(zhì)量的O. 5 10%，較佳地為I 8%。其中，所述潤滑劑可為阿立哌唑制劑領域中常規(guī)使用的填充劑，較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種。所述的潤滑劑的含量一般為所述制劑質(zhì)量的O. 5 5 %，較佳地為O. 5 3 %，更佳地為O. 5 I %。其中，當所述制劑為片劑或膠囊劑時，所述輔料中還可包括粘合劑。所述粘合劑可為阿立哌唑制劑領域中常規(guī)使用的粘合劑，較佳地為聚維酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、甲基纖維素和淀粉的一種或多種。所述粘合劑的含量一般為所述制劑質(zhì)量的5%以下，較佳地為O. 5 2. 5%。本發(fā)明中，所述阿立哌唑制劑中還可根據(jù)需要，包括其他藥物活性成分，其他藥物活性成分可根據(jù)本領域常規(guī)方法進行選擇，只要其不與阿立哌唑產(chǎn)生拮抗作用即可。本發(fā)明中還提供了一種所述的阿立哌唑制劑的制備方法，其可根據(jù)本領域常規(guī)方法按具體的劑型進行，其包括下述步驟將所述阿立哌唑和/或藥學上可接受的鹽與所述輔料根據(jù)常規(guī)方法制成制劑，所述輔料包括抗氧劑；所述的藥學上可接受的鹽、抗氧劑以及除抗氧劑以外的其他輔料的種類及用量皆同前所述。
在本發(fā)明一較佳的實施方式中，所述的阿立哌唑制劑的制備方法的具體操作為
(I)根據(jù)上述方案一或方案二的方法制備所述阿立哌唑；(2)將所述阿立哌唑與所述輔料按濕法制備阿立哌唑顆粒劑、片劑或膠囊劑。根據(jù)本領域常規(guī)方法，為了使所述粘合劑起到粘合的作用，通常將其配置成溶液后與其他輔料以及阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽混合，所述溶液的溶劑可為水和/或乙醇，優(yōu)選乙醇水溶液。所述乙醇水溶液中乙醇的濃度可任意選擇。濕法制粒時制粒液的用量以能夠進行濕法制粒為準，一般為制劑干物質(zhì)質(zhì)量的5 100%，較佳地為15 50%。其中，所述的濕法按藥學領域常規(guī)濕法(如濕法擠壓制粒、濕法快速攪拌制粒和流化噴霧制粒等)進行操作，一般為經(jīng)濕法制粒后，可制得顆粒劑、或裝膠囊制得膠囊劑或經(jīng)壓片制得片劑。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實例。
本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于(I)本發(fā)明的阿立哌唑制劑中有關物質(zhì)的量能夠顯著降低。(2)本發(fā)明的制備方法得到的阿立哌唑固體制劑溶出特性和穩(wěn)定性好，生物利用度高，個體差異小。(3)本發(fā)明的制備方法操作簡便、成本低，無需特殊設備，易應用于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖I為采用方案一制得的阿立哌唑微晶的X射線衍射譜。圖2為采用方案二制備I制得的阿立哌唑微晶的X射線衍射譜。圖3為采用方案二制備2制得的阿立哌唑微晶的X射線衍射譜。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。不同比例亞硫酸鈉、枸櫞酸一水物在水液中的pH值(20. 7g水)
亞硫酸鈉(g)O. 3~~03~~03~ O. 3~~03~~03~~02~
枸櫞酸一水物(g)O ΤΤδ 02 025 028 03 03~
亞硫酸鈉/枸櫞酸摩爾比 δΓθ Γ3 Γδ 2Γθ O Π Π~ pHf直6Γθ3 5Γ87 5Λ2, 4 79 4~52, 4~23 3. 78不同比例亞硫酸氫鈉、枸櫞酸一水物、枸櫞酸鈉二水物在水液中的pH值(20. 7g
水)
權(quán)利要求
1.ー種阿立哌唑制劑，其特征在于其包括阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽以及輔料，所述的輔料包括抗氧劑。
2.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫脲、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸、維生素C鈉、水溶性有機弱酸、該水溶性有機弱酸的共軛堿、叔丁基對羥基茴香醚、ニ丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯和沒食子酸丙酯中的ー種或多種；所述抗氧劑的含量為所述阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的O. I 10%，較佳地為O. 5 5%。
3.如權(quán)利要求2所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的水溶性有機弱酸為枸櫞酸、酒石酸和蘋果酸中的ー種或多種；所述的水溶性有機弱酸的共軛堿為枸櫞酸鈉和/或酒石酸鈉。
4.如權(quán)利要求2所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉與所述水溶性有機弱酸，或與所述水溶性有機弱酸和該水溶性有機弱酸的共軛堿的組合，該組合在水中的pH值較佳地為3 7，更佳地為3. 5 5. 5。
5.如權(quán)利要求4所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的組合為亞硫酸鈉與所述水溶性有機弱酸的組合，或亞硫酸氫鈉、所述水溶性有機弱酸和該水溶性有機弱酸的共軛堿的組合，優(yōu)選亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合，或亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合。
6.如權(quán)利要求5所述的阿立哌唑制劑，其特征在于在亞硫酸鈉與枸櫞酸的組合中，亞硫酸鈉與枸櫞酸一水合物的質(zhì)量比為I : 2 I : O. 1，優(yōu)選為I : I. 5 I : O. 5 ;在亞硫酸氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合中，亞硫酸氫鈉，與枸櫞酸一水合物和枸櫞酸鈉ニ水合物形成的緩沖對的質(zhì)量比為I : I. 5 I : O. 1，優(yōu)選為I : I I : O. 3，該緩沖對中枸櫞酸一水合物與枸櫞酸鈉ニ水合物的質(zhì)量比為I : 9 I : O. 1，優(yōu)選為I : 5 I : O. 3。
7.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的阿立哌唑藥學上可接受的鹽為鹽酸阿立哌唑。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的阿立哌唑為平均粒徑為小于20 μ m或20 50 μ m的阿立哌唑I型微晶。
9.如權(quán)利要求8所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的阿立哌唑由下述任ー種方案制得 方案一，其包括下述步驟 (a)阿立哌唑粗品與結(jié)晶溶劑混合，加熱溶解阿立哌唑粗品；所述的結(jié)晶溶劑為こ醇，或こ醇和其他非醇類溶劑形成的混合溶劑； (b)在攪拌狀態(tài)下加入溫度為O 10°C的低溫水，以迅速降溫的方式析出結(jié)晶物； (c)過濾后干燥，即得阿立哌唑I型微晶； 方案ニ，其包括下述步驟 (I)將原料阿立哌唑溶解于含鹽酸的こ醇水溶液中，得含藥酸性溶液；(2)在攪拌條件下加入堿化劑；(3)在攪拌條件下加入水，分離析出的阿立哌唑I型微晶，即可；步驟(2)中，所述的堿化劑為無機強堿和/或弱酸強堿鹽，所述的無機強堿較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的弱酸強堿鹽較佳地為碳酸鈉；步驟(2)和(3)中，所述攪拌的攪拌器線速度為150 500米/分鐘，較佳地為150 300米/分鐘。
10.如權(quán)利要求9所述的阿立哌唑制劑，其特征在于方案一根據(jù)下述步驟進行將阿立哌唑粗晶與こ醇混合，攪拌下加熱至回流，待阿立哌唑粗品完全溶解后停止加熱，在攪拌狀態(tài)下加入O 4°C的低溫水，以冰水混合物迅速降溫，析出結(jié)晶物后抽濾、洗滌并干燥，即可；所述攪拌的攪拌器線速度為500米/分鐘； 方案ニ中， 步驟(I)中，所述的原料阿立哌唑為阿立哌唑I型微晶、II型粗晶或無定型的阿立哌唑；所述的こ醇水溶液的濃度為質(zhì)量百分比40%以上，較佳地為80%以上，更佳地為90%以上；所述的こ醇水溶液的用量為原料阿立哌唑質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 5倍；鹽酸與原料阿立哌唑的摩爾比值為O. 8 I. 2，較佳地為O. 9 I. I，更佳地為O. 95 I. 05 ;在制備含藥酸性液時，升高溫度至30°C 70°C，較佳地為40 60°C ; 步驟(2)中，當所述堿化劑為氫氧化鈉時,氫氧化鈉與鹽酸的摩爾比為O. 95 I. 2,較佳地為O. 99 I. I ;當所述的堿化劑為碳酸鈉時,碳酸鈉與鹽酸的摩爾比為O. 95 I. 2,較佳地為O. 99 I. I ;當所述的堿化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉時，氫氧化鈉和碳酸鈉的摩爾數(shù)之和與鹽酸的摩爾比為O. 95 I. 2，較佳地為O. 99 I. I ;所述的堿化劑以含堿化劑的水溶液的形式加入；所述含堿化劑的水溶液中堿化劑的濃度較佳地為5 20wt% ;所述的含堿化劑的水溶液以一次滴加的方式加入，滴加的速度為O. 5 2分鐘內(nèi)滴加完；加入堿化劑后，攪拌2 5分鐘后再在攪拌下加入水； 步驟(3)中，所述水的用量為所述含藥酸性溶液質(zhì)量的2倍以上，較佳地為3 10倍，更佳地為3 5倍；加完水后，再攪拌2 5分鐘后，再分離析出的阿立哌唑I型微晶；所述的分離析出的阿立哌唑I型微晶的方法為過濾、洗滌并干燥。
11.如權(quán)利要求9所述的阿立哌唑制劑，其特征在于方案ニ中，在加入堿化劑之前還添加表面活性剤、增溶劑和水溶性載體中的ー種或多種；所述表面活性劑和/或增溶劑較佳地選自聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧こ烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酷中的ー種或多種；所述的水溶性載體較佳地選自乳糖、甘露醇、蔗糖、聚こニ醇、羥丙基β環(huán)糊精、β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的ー種或多種；所述的聚こニ醇較佳地為聚こニ醇400-8000;所述表面活性劑和/或增溶劑、聚こニ醇和羥丙基β環(huán)糊精既可在含藥酸性溶液制備時添加，也可在制得所述含藥酸性溶液后添加；除聚こニ醇和羥丙基β環(huán)糊精以外的所述水溶性載體在制得所述含藥酸性溶液后添加；所述表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳地為阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的O. 01 2倍，更佳地為O. 8 I. 2倍；所述的水溶性載體的加入量較佳地為阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的I 10倍，更佳地為4 6倍。
12.如權(quán)利要求I所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述的制劑為顆粒劑、片劑或膠囊劑；當所述的制劑為顆粒劑時，所述的輔料包括填充劑，當所述的制劑為片劑或膠囊劑時，所述的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。
13.如權(quán)利要求12所述的阿立哌唑制劑，其特征在于當所述的制劑為片劑或膠囊劑時，所述的輔料還包括粘合劑。
14.如權(quán)利要求13所述的阿立哌唑制劑，其特征在于所述填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉和甘露醇中的ー種或多種；所述粘合劑為聚維酮、羥丙甲纖維素、聚こニ醇6000、甲基纖維素和淀粉中的ー種或多種；所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的ー種或多種；所述的潤滑劑為膠態(tài)ニ氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的ー種或多種； 所述的填充劑的含量為制劑質(zhì)量的60 95 %，較佳地為75 90 %;所述的粘合劑的含量為制劑質(zhì)量的5%以下，較佳地為O. 5 2. 5%;所述的崩解劑的含量為制劑質(zhì)量的O. 5 10%，較佳地為I 8% ;所述的潤滑劑的含量為制劑質(zhì)量的O. 5 5%，較佳地為O. 5 3%，更佳地為0.5 1% ;所述的阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽的含量為所述阿立哌唑制劑質(zhì)量的1% 30%，較佳地為4% 20%。
15.權(quán)利要求1 14任一項所述的阿立哌唑制劑的制備方法，其特征在于將所述阿立哌唑和/或藥學上可接受的鹽與所述輔料制成所述制劑。
16.如權(quán)利要求15所述的阿立哌唑制劑的制備方法，其特征在于該制備方法的具體操作為(1)根據(jù)所述方案一或方案ニ的方法制備阿立哌唑；(2)將阿立哌唑與所述輔料按濕法制備阿立哌唑顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿立哌唑制劑，其包括阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽以及輔料，所述的輔料包括抗氧劑。所述的抗氧劑較佳地選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫脲、硫代硫酸鈉、L-半胱氨酸、維生素C鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、蘋果酸、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯中的一種或多種；所述抗氧劑的含量為所述阿立哌唑和/或其藥學上可接受的鹽質(zhì)量的0.1～10％。本發(fā)明還公開了所述阿立哌唑制劑的制備方法。本發(fā)明的阿立哌唑制劑中有關物質(zhì)的量能夠顯著降低，溶出特性和穩(wěn)定性好，生物利用度高，個體差異小。本發(fā)明的制備方法操作簡便、成本低，無需特殊設備，易應用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/18GK102846616SQ20121023516
公開日2013年1月2日 申請日期2012年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月27日
發(fā)明者鄭斯驥, 譚波, 劉瀟怡, 傅麟勇, 朱振明, 丁云暉, 張胤杰, 費海峰 申請人:上海中西制藥有限公司