專利名稱：一種治療心腦血管疾病的川龍滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人類腦血管疾病(Cerebral vascular disease CVD)成為危害人類健康及生命的三大疾病之一，有關(guān)防治腦血管疾病藥物的研究日益成為全球?qū)W者的關(guān)注熱點(diǎn)。在防治腦血管疾病的現(xiàn)代醫(yī)藥不斷涌現(xiàn)的同時(shí)，防治腦血管疾病的新中藥更是層出不窮。的確，這些新中藥的出現(xiàn)，提升了科學(xué)技術(shù)含量，提高了中醫(yī)防治腦血管疾病的水平。但是中藥防治腦血管疾病的研究，無論是藥物質(zhì)量控制，還是藥理藥效學(xué)研究水平，難以被國際認(rèn)可，尚不能有力地明確藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，尚不能有力地闡明藥物在體內(nèi)的代謝過程，傳 統(tǒng)中藥研究的現(xiàn)代化和國際化之任務(wù)十分艱巨。我國是腦血管疾病的高發(fā)區(qū)。缺血性腦血管病(ICVD)是其中的一類，占腦血管疾病的56. 6% 80. 0%。據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)資料顯示，無論是城市或農(nóng)村，CVD近年在全部死因順位中都呈現(xiàn)明顯前移的趨勢。城市居民腦血管疾病死亡率已上升至第三位，農(nóng)村地區(qū)升至第二位。隨著我國人口老齡化和高血壓患者數(shù)量增加，我國CVD發(fā)病率會(huì)繼續(xù)上升，盡快降低CVD的發(fā)病率和死亡率，尤其是降低缺血中風(fēng)發(fā)病率、死亡率和致殘率已成為當(dāng)前一項(xiàng)刻不容緩的重要任務(wù)。從中醫(yī)學(xué)角度來看，ICVD屬于腦卒中的范疇，其形成主要在于“內(nèi)虧”，臨床上多與肝腎陰虛、肝陽上亢、風(fēng)痰上擾及老年人久病精血不足、腎元不固、機(jī)體失養(yǎng)、生化不足、痰阻脈絡(luò)等因素密切相關(guān)，瘀血閉阻腦脈是其基本病機(jī)。在辨證論治上分為氣虛血瘀、風(fēng)陽上擾、風(fēng)痰阻絡(luò)等證型。中藥治療ICVD是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行，無論是氣虛血瘀、風(fēng)痰夾瘀，還是邪閉清竅，都將活血、化瘀、通絡(luò)當(dāng)為第一治則。本發(fā)明的一種具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，是從傳統(tǒng)古方“清神散”(選自宋 《圣濟(jì)總錄》卷十五)化裁而來，并對其進(jìn)行深入研究，進(jìn)而采用現(xiàn)代研究方法和手段，開展對其藥效及藥劑學(xué)等學(xué)科的研究，經(jīng)臨床研究表明，作用快、持久，毒副作用小，患者可長期服用，具有很好的市場前景。本項(xiàng)目主要實(shí)現(xiàn)以下研究目標(biāo)I在對清神散和川龍滴丸藥理、藥效學(xué)等學(xué)科研究的基礎(chǔ)上，確定川龍滴丸防治缺血性腦血管病的最佳藥物劑量、最佳配比劑量和高效劑型。2按照國際通行的方法和標(biāo)準(zhǔn)，提出川龍滴丸的質(zhì)量控制方法與指標(biāo)并達(dá)到國際要求。3揭示傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化和國際化研究的方式方法和可實(shí)施的技術(shù)路線。研究內(nèi)容及方法。4.研究并確定川龍滴丸的制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是給心腦血管疾病的患者提供一種高藥效、作用持久、防治結(jié)合的藥物川龍滴丸及其制備方法，本發(fā)明的藥物組合物具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用。另外該藥物可針對患者需要可制成膠囊劑、片劑、顆粒齊U、滴丸劑、緩釋滴丸劑、軟膠囊等劑型。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，是由下述重量份的原料藥加工制備而成I.處方原料藥磷酸川芎嗪:2. 5g、龍腦(冰片):1. 0g，基質(zhì):聚乙二醇類制成100粒2 制備方法(I).以磷酸川芎嗪和龍腦為原料藥，聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇20000或上述兩種或兩種以上的混合基質(zhì)為基質(zhì)；按重量份計(jì)，所述原料藥與聚乙二醇的比例為I : I I 9，更為實(shí)用的比例為I : 3 ;所述混合基質(zhì)，更為實(shí)用的為聚乙二醇1500與聚乙二醇6000混合，其比例為I : 3;(2).按照上述比例，分別準(zhǔn)確稱取所述原料藥物和基質(zhì)，將稱量好的基質(zhì)于70-90°C加熱至熔融后，加入磷酸川芎嗪，攪拌使混合均勻，攪拌10分鐘左右再加入冰片，攪拌均勻，并在保溫的狀態(tài)下靜置12-16min ； (3).采用滴丸機(jī)設(shè)備，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭加熱并保持溫度在70°C 90°C，冷凝劑冷卻并保持溫度在50°C 10°C ；(4)待滴丸機(jī)滴頭和冷凝劑的溫度分別達(dá)到所述狀態(tài)時(shí)，將藥液置滴丸機(jī)的滴灌內(nèi)，調(diào)整藥液的滴速為20±3滴/分鐘，貼近液面滴入。成型后甩干，選丸，即得。注所述的冷凝劑是液體石蠟或二甲基硅油或植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。3. 一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用。本發(fā)明之所以采用磷酸川芎嗪和冰片為原料進(jìn)行組方，是因?yàn)樗麄冇腥缦鹿πТ◤澿?Ligustrazine, LT)化學(xué)名為四甲基卩比嗪(Tetramethylpyrazine),化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定又可人工合成，是川芎治療ICVD的主要藥效成分?，F(xiàn)代研究表明，川芎嗪可以通過血腦屏障，具有活血化瘀，改善腦循環(huán)障礙，對腦缺血缺氧損傷及腦梗死損傷都具有保護(hù)作用。近年來，臨床上廣泛用于治療缺血性腦血管疾病，并取得較好療效。冰片又稱龍腦(Borneol)，是天然冰片的主要化學(xué)成分，系龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工品。性味辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經(jīng)。具有開竅醒神、清熱止痛的功能。其作用特點(diǎn)為“芳香走竄，引藥上行，獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度看，冰片對其他藥物有促進(jìn)吸收、影響分布、抑制代謝的作用，有利于減少用藥量，延長藥物作用時(shí)間，從而提高藥物療效。冰片與磷酸川芎嗪合用，冰片對磷酸川芎嗪的促吸收無明顯的靶部位，其發(fā)揮促吸收作用需要一定的濃度。但是，冰片可提高磷酸川芎嗪的生物利用度。[有益效果]本發(fā)明一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸，具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用。目前用于臨床和家庭治療心腦血管病的藥物很多，如復(fù)方丹參片，復(fù)方丹參滴丸，速效救心滴丸等，本發(fā)明是用磷酸川芎嗪和冰片為原料制備成的滴丸制劑，屬于國家規(guī)定的3類新藥，對治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成具有一定的療效，該藥臨床前的研究階段已經(jīng)結(jié)束，將要進(jìn)入臨床研究，該藥的發(fā)明，其有益效果無疑是對于心腦血管病的患者增加了治療和選擇用藥的機(jī)會(huì)，采用滴丸劑型制備滴丸制劑，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)口服制劑所存在的缺陷。由于預(yù)先使藥物的活性成分與基質(zhì)熔融為一體并形成液態(tài)，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質(zhì)熔融液的化學(xué)晶格中，從而使得藥物分子(團(tuán))的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道粘膜的接觸面積；同時(shí)由于基質(zhì)的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道粘膜所吸收，起到了高效、速效的優(yōu)良作用。另外由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而通過舌下粘膜直接吸收并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了常規(guī)口服制劑的首過效應(yīng)，也避免了某些藥物對胃腸道產(chǎn)生刺激的副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施方式一原料與基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述川龍滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。第一組單一基質(zhì)的試驗(yàn)I.原料磷酸川芎嗪2. 5g冰片I. Og2.基質(zhì)聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇200003.配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，原料基質(zhì)=I : I I : 9 ;[試驗(yàn)結(jié)果]試驗(yàn)I :為了觀察藥物原料與不同基質(zhì)在I : I的配比時(shí)所制得的川龍滴丸在質(zhì)
量上的差異，按照I : I的比例，將原料分別與聚乙二醇■、聚乙二醇2_、聚乙二醇4_、聚乙二醇6_、聚乙二醇8_、聚乙二醇1(1_、聚乙二醇2_o相配合，采用市售的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到7個(gè)與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到7組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表I。表I原料與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料基質(zhì)=I I)
權(quán)利要求
1.一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，其特征在于是由下述重量份的原料藥物和基質(zhì)加工制備而成原料藥物磷酸川芎嗪2. 5g、龍腦1.0g，基質(zhì)聚乙二醇類。
2.如權(quán)利要求I所述的一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸，其特征在于該藥物可針對患者需要制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸劑、緩釋滴丸劑、軟膠囊等劑型。
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于制備成滴丸劑包括下列制備步驟 (1).以磷酸川芎嗪和龍腦為原料藥，聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇 20000或上述兩種或兩種以上的混合基質(zhì)為基質(zhì)；按重量份計(jì)，所述原料藥與聚乙二醇的比例為I : I 1:9; (2).按照上述比例，分別準(zhǔn)確稱取所述藥物原料和基質(zhì)，將稱量好的基質(zhì)于70-90°C加熱至熔融后，加入磷酸川芎嗪，攪拌使混合均勻，攪拌10分鐘左右再加入冰片，攪拌均勻，并在保溫的狀態(tài)下靜置12-16min ； (3).采用滴丸機(jī)設(shè)備，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭加熱并保持溫度在70°C 90°C，冷凝劑冷卻并保持溫度在50°C 10°C ； (4)待滴丸機(jī)滴頭和冷凝劑的溫度分別達(dá)到所述狀態(tài)時(shí)，將藥液置滴丸機(jī)的滴灌內(nèi)，調(diào)整藥液的滴速為20±3滴/分鐘，貼近液面滴入，成型后甩干，選丸，即得。
4.如權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于更為實(shí)用的藥物原料與聚乙二醇的比例為 I : 3。
5.如權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述混合基質(zhì)，更為實(shí)用的為聚乙二醇1500與聚乙二醇6000的混合，按重量份計(jì)，其比例為I : 3。
6.如權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是液體石蠟或二甲基硅油或植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
7.如權(quán)利要求I所述的一種治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，其特征在于具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用。
全文摘要
本發(fā)明的一種具有活血化瘀，擴(kuò)張腦血管、治療缺血性腦血管疾病和抑制血栓形成作用的川龍滴丸及其制備方法，是從傳統(tǒng)古方“清神散”(選自宋·《圣濟(jì)總錄》卷十五)化裁而來，并對其進(jìn)行深入研究，進(jìn)而采用現(xiàn)代研究方法和手段，開展對其藥效及藥劑學(xué)等學(xué)科的研究，經(jīng)臨床研究表明，作用快、持久，毒副作用小，患者可長期服用。該藥物可針對患者需要制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸劑、緩釋滴丸劑、軟膠囊等劑型。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102743386SQ20121023628
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月5日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司