專利名稱：一種舒張血管的中藥活性成分組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種舒張血管的中藥活性成分組合物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。該組合物含有的中藥活性成分為，松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷，且活性成分總含量符合國家中藥新藥申報要求。該組合物可成為應(yīng)用于臨床的降血壓藥物。
背景技術(shù)：
高血壓病是一種最常見的心血管疾病，其患病人數(shù)眾多，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。同時，高血壓是引起腦卒中、冠心病的主要危險因素，因此對其進行有效防治已成為世界范圍內(nèi)共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。調(diào)查表明，降血壓藥物的單一用藥只能使30% 60%的患者血壓達標。大多數(shù)高血壓患者，特別是高危患者，通常需要聯(lián)合用藥才能見效。聯(lián)合用藥后，各降血壓藥物可以通過“協(xié)同作用”增加藥效，每種藥物的劑量減少，不良反應(yīng)的發(fā) 生率也隨之降低，在設(shè)計合理的降血壓藥物“組合”中，一種藥的不良反應(yīng)還可能被另一種所抑制。因此，復(fù)方制劑正成為近年來高血壓治療領(lǐng)域的“熱點”。復(fù)方治療正是中藥的臨床特色。中藥治療高血壓強調(diào)辨證施治，根據(jù)“證”這一整體水平的認識，從臟腑的聯(lián)系、人和自然關(guān)系等方面，采用降血壓中藥中的多種化學(xué)成分，多靶點、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)整個機體的動態(tài)平衡。但現(xiàn)有中藥復(fù)方成藥大多組方藥物過多，用量大，有效成分不明確、質(zhì)量不穩(wěn)定、標準水平低，不能為國際市場接受，也使得中藥在臨床治療上的應(yīng)用無法和西藥抗衡。而以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍理論與原則，由有效成分配伍而成的組分中藥，根據(jù)不同藥效組分對療效的協(xié)同作用進行科學(xué)組方，可以開發(fā)成療效確切、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥，是未來中藥創(chuàng)新的新模式。本發(fā)明選取《衛(wèi)生部藥品標準》中藥成方制劑第六冊收載的治療高血壓復(fù)方品種復(fù)方杜仲片作為研究對象，用每味藥的功能組分來代替藥材開展研究。臨床試驗證明，復(fù)方杜仲片能有效提高患者的生活質(zhì)量，其降血壓作用緩和、穩(wěn)定，對早期輕度高血壓的治療及較嚴重高血壓的配合治療有較好的作用，而且副作用少。復(fù)方杜仲片由杜仲、鉤藤、益母草、夏枯草、黃芩組成，方中杜仲性味甘溫，主補肝腎，為君藥；鉤藤清熱平肝，可治肝陽上亢所致的頭暈頭痛，為臣藥；夏枯草清肝火、散瘀結(jié)，黃芩清熱鎮(zhèn)靜，益母草活血利水，共佐君臣活血折陽，三藥合用可達補腎平肝、活血化瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究也證實，杜仲、鉤藤、益母草、夏枯草、黃芩均有不同程度的降血壓作用。杜仲中松脂醇二葡萄糖苷，鉤藤堿，益母草堿，夏枯草阜苷，黃岑苷分別為每味藥材中的降血壓主成分。松脂醇二葡萄糖苷對cAMP磷酸二酯酶有抑制作用；鉤藤堿直接和反射性的抑制了血管運動中樞，以及阻滯交感神經(jīng)及其神經(jīng)節(jié)，使外周血管擴張，阻力降低；益母草堿能對抗腎上腺素的升壓作用，具有減小梗死范圍，減輕病變程度，減少心肌細胞壞死的作用；夏枯草皂苷對心肌有保護作用；黃芩苷可通過阻斷平滑肌細胞膜上的電壓依賴型鈣通道和受體操縱型鈣通道抑制細胞內(nèi)Ca2+濃度的增高。本發(fā)明以松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷等五種中藥活性成分為原料，研制出一種具有舒張血管作用的活性成分組合物。
大鼠胸主動脈血管環(huán)模型是研究舒血管作用的重要手段，將大鼠麻醉之后，迅速取出其胸主動脈并制成長約3-5mm的血管環(huán)，胸主動脈血管環(huán)在37°C的K-H液中可保持活性6小時左右，將血管環(huán)連接在張力換能器上可以精確的讀出血管張力的變化。實驗中以a受體激動劑去甲腎上腺素預(yù)收縮血管，待張力穩(wěn)定后加入舒血管藥物，檢測張力變化，以舒張率表示藥物的舒張血管活性。自發(fā)性高血壓大鼠模型(SHR)與人類原發(fā)性高血壓有許多相似之處，包括它們的遺傳特性、發(fā)病過程以及高血壓并發(fā)癥的發(fā)生等，所以SHR被認為是研究人類原發(fā)性高血壓的最佳動物模型，已被廣泛應(yīng)用于高血壓發(fā)病機制和抗高血壓藥物療效的研究中。測量時大鼠尾部套加壓套及放置脈搏傳感器，測壓過程與人手臂測壓法相似。當加壓套加壓使外加壓力超過收縮壓時，尾動脈血流阻斷，脈搏消失，然后逐漸減小外加壓力，當外加壓力
減小至收縮壓時，脈搏開始出現(xiàn)，此為收縮壓。大鼠尾動脈收縮壓的檢測方便易行，在大鼠清醒狀態(tài)下即可檢測，檢測結(jié)果準確可靠，是SHR大鼠血壓檢測的常用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種舒張血管的中藥活性成分組合物。本發(fā)明的另一目的在于中藥活性成分組合物可用于舒張血管、治療高血壓病和改善高血壓并發(fā)癥。本發(fā)明以臨床應(yīng)用安全有效的傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)，根據(jù)不同活性成分對療效的協(xié)同作用進行科學(xué)組方，有效物質(zhì)明確，作用機制清楚，質(zhì)量可控，適于規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到本發(fā)明依據(jù)《衛(wèi)生部藥品標準》中藥成方制劑第六冊收載的治療高血壓復(fù)方品種復(fù)方杜仲片為基礎(chǔ)，提取各單味藥杜仲、鉤藤、益母草、夏枯草、黃芩中的主要活性成分松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷，進行藥效活性篩選，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥效組分對療效的協(xié)同作用進行科學(xué)組方，確定最佳配伍比例，進而可開發(fā)成療效確切、質(zhì)量可控，治療高血壓病的現(xiàn)代中藥。本發(fā)明的配伍研究如下活性成分組合原則5種活性成分及高、次高、中、低、零5個劑量，按照正交試驗法設(shè)計實驗，組成用量配比不同的組合。利用大鼠胸主動脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳組合物。本發(fā)明的藥效學(xué)研究如下大鼠胸主動脈血管環(huán)實驗SD大鼠處死，迅速打開胸腔，取其胸主動脈，移入盛有4°C純氧飽和K-H液的培養(yǎng)皿中。仔細剔除血管周圍的脂肪及結(jié)締組織，把動脈環(huán)剪成長約4mm的血管環(huán)。將血管環(huán)懸掛于經(jīng)37°C預(yù)熱容量為20ml K-H營養(yǎng)液的浴槽內(nèi)，一端固定，另一端通過張力換能器連接生物信號采集系統(tǒng)。在持續(xù)通以95% O2和5% CO2混合氣體，將靜息張力逐漸調(diào)節(jié)至I. 0g。在37°C下穩(wěn)定2h，期間每15min換液I次。平衡期末，以KCU6X10_2mol .171)預(yù)收縮血管條，檢查血管活性。達到最大收縮后洗脫，平衡2次，每次15min。用去甲腎上腺素(10_6mol L—1)預(yù)收縮動脈環(huán)，待收縮穩(wěn)定加入乙酰膽堿(10-5mol -L-1)檢查血管內(nèi)皮活性，以舒張幅度大于70%認為內(nèi)皮完整。取內(nèi)皮完整的胸主動脈血管環(huán)，加入樣品溶液，記錄分析實驗數(shù)據(jù)。
自發(fā)性高血壓大鼠實驗將清醒的SHR大鼠按體重分別裝入固定盒內(nèi)固定后放入固定架，大鼠尾部通過加壓套插入至接近尾根部，此時鼠尾應(yīng)已穿過脈搏傳感器插入尾部加熱器中的加熱管內(nèi)，使其處于脈搏傳感器的“脈搏信號傳感片”上方，并調(diào)節(jié)鼠尾壓迫片使傳感片緊貼鼠尾下方的尾動脈，待大鼠脈搏穩(wěn)定后進行血壓測量。測量三次，三次血壓的差值應(yīng)在IOmmHg范圍內(nèi)，取平均值作為該大鼠的收縮壓。將SHR大鼠分組后灌胃給藥，每周測一次體重，隨時調(diào)整給藥量，每周連續(xù)三天檢測大鼠尾動脈收縮壓，取平均值，共檢測四周。
具體實施方式
實施例I :組合物的制備5種活性成分及高、次高、中、低、零5個劑量，按照正交試驗法設(shè)計5因素5水平表[L25 (56)]，組成重量配比不同的組合。實施例2 :大鼠胸主動脈血管環(huán)實驗松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷按實施例I制備組合物，松脂醇二葡萄糖苷和益母草堿溶液以K-H營養(yǎng)液為溶劑，黃芩苷溶液以二甲基亞砜為溶劑，鉤藤堿和夏枯草皂苷溶液以乙醇為溶劑，其中二甲基亞砜及乙醇的終濃度小于
0.1%。每組實驗將5種活性成分溶液按不同配比混合后加到浴槽中，每種活性成分的終濃度與正交試驗設(shè)計相符，每組實驗重復(fù)6次。大鼠胸主動脈血管環(huán)實驗篩選，根據(jù)舒張血管效果，得出舒張率最佳組合物的重量比例為松脂醇二葡萄糖苷鉤藤堿益母草堿夏枯草皂苷黃芩苷=12 8 8 I 2，舒張血管作用如下表I單組分及組合物舒張血管實驗結(jié)果(n = 6)
_舒張率(%)_與維拉帕米比較
松脂醇二葡萄糖苷47.1±3.34P <0.01
鉤藤堿58.2±2.78P <0.01
益母草堿23.7±3.24P <0.01
夏枯草皂苷73.3±5.12P <0.01
黃芩苷73.8±4.98P <0.01
維拉帕米97.4±5.17——
組合物_87.2±4.45_P <0.01_實施例3 :自發(fā)性高血壓大鼠實驗松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷，按實施例2篩選的組合物，SHR灌胃給藥，檢測大鼠尾動脈收縮壓，共檢測四周。單組分及組合物給藥結(jié)果如下表2單組分及組合物對SHR收縮壓的影響(n = 6)
權(quán)利要求
1.舒張血管的中藥活性成分組合物，其特征在于該組合物含有的中藥活性成分為，松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷和黃芩苷，且活性成分總含量符合國家中藥新藥申報要求。
2.舒張血管的中藥活性成分組合物，其特征在于該組合物中活性成分的重量比值為，松脂醇二葡萄糖苷鉤藤堿益母草堿夏枯草皂苷黃芩苷=12 : 8 : 8 : I : 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的舒張血管中藥活性成分組合物，在制備舒張血管藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的舒張血管中藥活性成分組合物，在制備治療高血壓病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公布了一種能夠舒張血管的中藥活性成分組合物。該組合物由五種常用降血壓中藥杜仲，鉤藤，益母草，夏枯草，黃芩中提取的活性成分松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、益母草堿、夏枯草皂苷、黃芩苷組成，其重量比值為12∶8∶8∶1∶2。本發(fā)明的組合物能夠顯著舒張由去甲腎上腺素引起的大鼠胸主動脈血管收縮，并能降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)尾動脈收縮壓。由于五種中藥都是臨床常用的降血壓藥物，且配伍來自于《衛(wèi)生部藥品標準》中藥成方制劑第六冊收載的復(fù)方杜仲片，本發(fā)明公布的具有舒張血管作用的活性成分組合物可成為應(yīng)用于臨床的降血壓藥物。
文檔編號A61K31/4375GK102743406SQ20121024556
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月16日
發(fā)明者卞筱泓, 王旻, 許娟, 許激揚, 趙剛剛 申請人:中國藥科大學(xué)