2，5-二氨甲基吡嗪類化合物、其藥物組合物、制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2,5-二氨甲基吡嗪類化合物、其藥物組合物、制備方法和用途。該類化合物可作為抑制劑用于抑制HIV整合酶與LEDGF/p75間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，并進(jìn)而制備用于治療艾滋病的藥物，用于艾滋病治療。
【專利說(shuō)明】2，5-二氨甲基吡嗪類化合物、其藥物組合物、制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明涉及2，5- 二氨甲基吡嗪類化合物、其藥物組合物、制備方法和用途。該類化合物可作為抑制劑用于抑制HIV整合酶與LEDGF/p75間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，并進(jìn)而制備用于治療艾滋病的藥物，用于艾滋病治療。
【背景技術(shù)】
[0002]晶狀體上皮源性生長(zhǎng)因子(lensepithelium derived growth factor, LEDGF)屬肝癌衍生生長(zhǎng)因子(hepatoma-derived growth factor, HDGF)相關(guān)蛋白(HRP)家族，將它加入晶狀上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞的培養(yǎng)基中，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命(Poeschla E M.1ntegrase, LEDGF/p75and HIV replication.Cell Mol LifeSci, 2008, 65:1403-1424.)。LEDGF與已發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子p75為同一種蛋白，因此稱為L(zhǎng)EDGF/p75。但它既不是一種生長(zhǎng)因子，也不是特異在晶狀上皮細(xì)胞中表達(dá)，而是廣泛存在于人體各種細(xì)胞中。LEDGF/p75在特異性皮炎、哮喘、間質(zhì)性膀胱炎等多種炎癥發(fā)生時(shí)作為一種核自身抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，與一些自身免疫性疾病相關(guān)(Ganapathy V, Casiano C A.Autoimmunity to the nuclear autoantigenDFS70(LEDGF):what exactly are the auto-antibodies trying to tell us?ArthritisRheum, 2004, 50:684-688.)。早期研究還表明LEDGF/p75為轉(zhuǎn)錄輔助因子PC4的相互作用蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它可通過(guò)激活應(yīng)激蛋白和抗細(xì)胞調(diào)亡蛋白(如熱休克蛋白27/90、抗氧化蛋白2)的表達(dá),保護(hù)細(xì)胞免于壓力應(yīng)激條件誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Shinohara T, Singh DP, Fatma N.LEDGF, a survival factor, activates stress-related genes.Prog Retin EyeRes, 2002, 21:341-358.)。因此，LEDGF/p75對(duì)細(xì)胞存活與凋亡起著重要調(diào)節(jié)作用。
[0003]LEDGF/p75在免疫共沉淀過(guò)表達(dá)整合酶的細(xì)胞核提取物中被發(fā)現(xiàn)，引起人們極大關(guān)注。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LEDGF/p75將整合酶鏈合到DNA/染色體上，促進(jìn)鏈轉(zhuǎn)移和整合的完成，是HIV-1整合過(guò)程中第I個(gè)被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞輔助因子。
[0004]LEDGF/p75屬肝癌衍生生長(zhǎng)因子(HDGF)相關(guān)蛋白(HRP)家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6個(gè)HRP家族成員:HDGF、HRPl、HRP2、HRP3、LEDGF/p75 和 LEDGF/p52。在基因結(jié)構(gòu)上，HRP 家族 N 端都含有I個(gè)PWffP區(qū)域，其中LEDGF/p75和HRP2的C端都有I個(gè)進(jìn)化保守序列可與HIV-1整合酶結(jié)合，稱為整合酶結(jié)合域(integrase-binding domain, IBD)。LEDGF/p75由530個(gè)氨基酸殘基組成，根據(jù)其功能可以劃分為2個(gè)區(qū)域，N端DNA/染色體結(jié)合區(qū)和C端整合酶結(jié)合區(qū)。
[0005]將可編碼熒光蛋白和打靶LEDGF/p75基因的shRNA慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入⑶4+細(xì)胞，強(qiáng)化RNA干擾基因抑制，使⑶4+細(xì)胞感染HIV-1水平下降10~30倍(LlanoM, Saenz D T, Meehan A, et al.An essential role for LEDGF/p75in HIV integration.Science, 2006,314:461-464.) ;CD4+細(xì)胞中過(guò)表達(dá)綠色熒光蛋白_整合酶結(jié)合域(IBD)的融合蛋白與LEDGF/p75競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合整合酶，使HIV-1感染水平下降7倍，且傳代病毒中出現(xiàn)整合酶 CDD 區(qū)域突變的耐受毒株(HombrouckA, De Rijck J, Hendrix J, et al.Virusevolution reveals an exclusive role for LEDGF/p75in chromosomal tethering ofHIV.PLoS Pathog, 2007，3:418-430.);不能與 LEDGF/p75 結(jié)合的整合酶 Q168 突變病毒株則無(wú)法完成復(fù)制(Emiliani S, Mousnier A, Busschots K, et al.1ntegrase mutantsdefective for interaction with LEDGF/p75are impaired in chromosome tetheringand HIV-1r印lication.J Biol Chem, 2005, 280:25517-25523.)D 這些研究充分證明了LEDGF/p75是HIV-1的復(fù)制和感染必需的細(xì)胞輔助因子。LEDGF/p75在HIV整合過(guò)程中發(fā)揮多種作用，在其他慢病毒中類似(Busschots K, Vercammen J, Emiliani S，et al.Theinteraction of LEDGF/p75with integrase is lentivirus-specific and promotes DNAbinding.J Biol Chem, 2005，280:17841-17847.)。LEDGF/p75 蛋白-整合酶相互作用使整合酶免于遍在蛋白化作用(ubiquitination)及體內(nèi)蛋白酶體的降解(Llano M, DelgadoS, Vanegas M, et al.LEDGF/p75prevents proteasomal degradation of HIV-1integrase.J Biol Chem, 2004，279:55570-55577.)。LEDGF/p75在整合酶的核轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中也發(fā)揮一定作用。更重要的是，LEDGF/p75利于整合酶與核染色質(zhì)的相互作用，促進(jìn)病毒整合過(guò)程的進(jìn)行。在體外試驗(yàn)中，該輔助因子不但激發(fā)整合酶的鏈轉(zhuǎn)移活性，而且可使整合酶與DNA的結(jié)合力提高 30 多倍(Busschots K, Vercammen J, Emiliani S，et al.The interaction ofLEDGF/p75with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding.J BiolChem, 2005，280:17841-17847.)。所以，LEDGF/p75 是 HIV-1 復(fù)制必需的細(xì)胞輔助因子。
[0006]異種蛋白進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)立即被泛素標(biāo)記，然后由蛋白酶體降解，而LEDGF/p75可與整合酶相結(jié)合而防止整合酶水解，提高其穩(wěn)定性(Llano M, Delgado S，VanegasM, et alLEDGF/p75prevents proteasomal degradation of HIV-lintegrase.J BiolChem, 2004, 279:55570-55577.)。在p75缺陷的細(xì)胞系中整合酶mRNA的水平正常，但檢測(cè)不到整合酶。在這些細(xì)胞系中恢復(fù)表達(dá)P75，整合酶的細(xì)胞濃度相應(yīng)恢復(fù)正常，或者過(guò)表達(dá)綠色熒光蛋白-整合酶結(jié)合域(IBD)的融合蛋白也能使整合酶水平恢復(fù)正常。
[0007]Bushman實(shí)驗(yàn)室對(duì)人類基因組大量的HIV整合位點(diǎn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富含AT的活性轉(zhuǎn)錄單位(transcrip`tion units, TUs)是HIV-1整合優(yōu)先發(fā)生區(qū)域，這與LEDGF/p75的AT-鉤基序?qū)Ω缓珹T的DNA序列的特殊親和力一致(Schr^derARff, ShinnP, Chen H, et al.HIV-1integration in the human genome favors activegenes and local hotspots.Cell, 2002，110:521-529.)?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為某些細(xì)胞因子將整合酶鏈接到特定的DNA整合位點(diǎn)上，使病毒DNA優(yōu)先整合到這些特定的序列上，導(dǎo)致出現(xiàn)了某些整合高頻的基因座(locus)。這種由宿主決定整合位點(diǎn)的現(xiàn)象在整合機(jī)制中常見(jiàn)，例如，與逆轉(zhuǎn)錄病毒類似的酵母轉(zhuǎn)座子Ty3通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子TFIIIB或TFIIIC相互作用，而整合到聚合酶III轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近的一兩個(gè)核苷酸處(Kirchner J, ConnollyCM, Sandmeyer SB.Requirement of RNA-polymerase III transcription factorsfor in vitro positionspecific integration of a retrovirus-1 ike element.Science, 1995, 267:1488-1491.)，酵母轉(zhuǎn)座子Ty5通過(guò)與Sir4p C端部分結(jié)合而整合到端粒的異染色質(zhì)DNA或不發(fā)生交配型轉(zhuǎn)換的沉默暗盒序列(Zhu Y, Dai J, FuerstPG, et al.Controlling integration specificity of yeast retrotransposon.ProcNatl Acad Sci USA, 2003，100:5891-5895.)。與酵母轉(zhuǎn)座子的整合機(jī)制類似，整合酶可與LEDGF/p75結(jié)合的慢病毒亞科在整合時(shí)對(duì)TUs序列表現(xiàn)出高度選擇性，如人免疫缺陷病毒(HIV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、貓免疫缺陷病毒(FIV)。而不能與LEDGF/p75結(jié)合的逆轉(zhuǎn)錄病毒(如莫洛尼鼠白血病病毒(MLV))對(duì)TUs序列僅有一般選擇性，而對(duì)啟動(dòng)序列和CpG島具有高度選擇性；猴泡沫病毒(SFV)也對(duì)啟動(dòng)序列與富含GC的CpG島(CpGisland)有較高選擇性；鳥肉瘤白細(xì)胞病毒(ASLV)對(duì)整合位點(diǎn)無(wú)特殊選擇性(MaeleB,Busschots K, Vandekerckhove L, et al.Cellular co-factors of HIV-1integration.Trends BiochemSci, 2006, 31:98-105.Mitchell RS,Beitzel BF,Schroder ARff,etal.Retroviral DNA integration:ASLV, HIV, and MLV show distinct target sitepreferences.PLoS Biol, 2004，2:1127-1137.)。另外，敲除 LEDGF/p75 基因使 HIV 病毒整合受阻而影響復(fù)制，殘余的少量的整合對(duì)TUs的選擇性大大下降，而對(duì)CpG島和啟動(dòng)序列的選擇性提高，這與其他不能結(jié)合LEDGF/p75的逆轉(zhuǎn)錄病毒整合位點(diǎn)的選擇性相似(Shun MC, Raghavendra NK, VandegraaffN.LEDGF/p75functions downstream frompreintegration complex formation to effect gene-specific HIV-1integration.Genes Dev,2007,21:1767-1778.Marshall HM, Ronen K,Berry C, et al.Role ofPSIPI/LEDGF/p75 in lentiviral infectivity and integration targeting.PLoSOne, 2007,2:1-13.)。大量試驗(yàn)證明整合酶通過(guò)LEDGF/p75鏈接到DNA特異的序列(TUs)上進(jìn)行整合，導(dǎo)致了 HIV整合序列的選擇性，這方面的研究為其鏈合機(jī)制提供了有力的證據(jù)。 [0008]HIV的整合酶可催化:V加工和鏈轉(zhuǎn)移兩個(gè)過(guò)程，整合酶的二聚體將HIV-1cDNA的U3、U5末端分別去掉I個(gè)3' -GT 二核苷酸，形成可與染色體DNA相匹配的交錯(cuò)切口。然后連接在cDNA兩端的兩個(gè)整合酶二聚體齊聚化形成整合酶四聚體，相關(guān)病毒和宿主因子進(jìn)入形成整合前復(fù)合物(pre-1ntegration complex, PIC),該反應(yīng)在胞楽；中發(fā)生。整合前復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，并在整合酶的催化下完成鏈轉(zhuǎn)移。在體內(nèi)，整合酶的二聚體可以將HIV-lcDNA的一端整合到宿主DNA,稱為半整合(half-site integration);而整合酶四聚體可將HIV-1cDNA 的兩端都整合到宿主 DNA,稱為全整合(full-site integration)。Raghavendra觀察到LEDGF/p75促進(jìn)HIV cDNA的半整合而抑制全整合，并通過(guò)試驗(yàn)證明了 LEDGF/p75可能干擾整合酶的多聚化，但不影響整合前復(fù)合物的催化活性。因此推測(cè)，LEDGF/p75在整合酶四聚體和整合前復(fù)合物形成之后發(fā)揮作用，支持了 LEDGF/p75結(jié)合到DNA/染色體上作為一種鏈合因子的觀點(diǎn)(Raghavendra NK, Engelman A.LEDGF/p75 interferes with theformation of synaptic nucleoprotein complexes that catalyze full-site HIV-1DNAintegration in vitro:1mplications for the mechanism of viral cDNA integration.Virology, 2007，360:1-5.)?
[0009]目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法使用的抗HIV感染藥物主要是蛋白酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，這兩類藥物極易產(chǎn)生耐藥性和毒性，尋找新作用機(jī)制和不易產(chǎn)生耐藥性的藥物是當(dāng)今抗艾滋病藥物研究的首要任務(wù)。LEDGF/p75在體內(nèi)與HIV-1整合酶相結(jié)合，是其整合過(guò)程必需的細(xì)胞輔助因子，對(duì)HIV的復(fù)制和感染有重要作用，因此LEDGF/p75在抗HIV治療策略中成為藥物研究的理想靶點(diǎn)。
[0010]所以，開(kāi)發(fā)出能夠抑制HIV整合酶與LEDGF間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化并具有潛在藥物用途的抑制劑對(duì)艾滋病的治療顯得十分重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種2，5- 二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其可作為HIV整合酶與LEDGF間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制劑。
[0012]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物的制備方法。
[0013]本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種包含治療有效量的一種或多種所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物的藥物組合物。
[0014]本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供所述化合物作為HIV整合酶與LEDGF間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制劑的用途，以及在制備治療艾滋病的藥物中的用途。
[0015] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種治療艾滋病的方法。
[0016]在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種如下通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種如下通式I所示的2，5- 二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物: 其中， 在R1和R4的定義中，所述5到12元雜環(huán)基含有1-5個(gè)N原子，更優(yōu)選含有1-2個(gè)N原子；和/或，所述的取代基選自下列基團(tuán)=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基氧基羰基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基、鹵基、嗎啉基、氰基C1-C4亞烷基、-NO2，優(yōu)選地，所述取代基選自下列基團(tuán):甲基、乙基、氯、溴、-NO2、甲氧基、乙氧基、氰基亞乙基、氰基亞甲基、叔丁氧基擬基、環(huán)丙基、苯基和嗎琳基； 或者，R4為NR5R6,其中，R5和R6相同或不同，并且各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，優(yōu)選為氫或C1-C4烷基，更優(yōu)選為氫、甲基或乙基，或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成5元至7元的取代或未取代的哌啶基，更優(yōu)選為甲基哌啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物: 其中， 在R1和R4的定義中，所述C5-C12芳基為C6-Cltl芳基，更優(yōu)選為苯基；和/或，所述5到12元雜環(huán)基為6至10元雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物: 其中， R2和R3相同或不同，并且各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，優(yōu)選為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物: 其中， η為0-2,優(yōu)選η為0-1 ;和/或 m為0-5，優(yōu)選m為0-2，更優(yōu)選m為0-1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物: 其中， 在上述R1和R4的定義中，所述芳基或雜環(huán)基選自下列基團(tuán):
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，所述化合物如下通式IV所示:
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，所述化合物選自下列化合物: N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉_8_胺)， N-甲基-N-((5-((3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-5，6，7,8-四氫喹啉-8-胺， ^-((5-((甲基(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N4，N4-二丙基丁燒_1, 4- 二胺， N-甲基-N-((5-((吡啶-2-基甲基氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)_5，6，7，8-四氫喹啉-8-胺， N，K -(1,4-亞苯基二(亞甲基))二(N-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉_8_胺)， N，K _(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺)， N，N' _(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺)， N，N'-(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，N，N'-(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(5，6，7，8-四氫喹啉_8_胺)， N，N'-(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)， N，K _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，N1，N1-二甲基-N2-((5-((甲基(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)氨基)甲基)吡嗪_2_基)甲基)乙燒-1，2-二胺， N, N' _(吡嗪-2，5- 二基二(亞甲基))二(N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺)， N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-苯基甲胺)， N，K _(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(3-苯基吡啶-2-基)甲胺)， N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二吡啶-2-胺， N，N'-(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，N，N'-(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(6-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，N1Ni _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)，.3，3' -(2，2' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(甲基氨基二基)二(亞甲基)二(吡啶_3，2-二基))二丙臆， N，N' _(吡嗪_2，5-二基二 (亞甲基))二(N-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑[1，2_a]吡唳_8_胺), N，K _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(喹啉-2-基)甲胺)， N，K _(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺)，.3，3' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(甲基氨基二基)二(亞甲基)二(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯)， . 3-((((5-((((1Η-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯， N1Ni _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺)， N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(5，6，7，8-四氫咪唑[1，2_a]吡啶_8_胺)， N，V _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(3-嗎啉基吡啶-2-基)甲胺)， N1Ni _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(1-(3-環(huán)丙基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺)， N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺)， N，N'-(吡嗪-2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺)，和 N，N' _(吡嗪_2，5-二基二(亞甲基))二(N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺)。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物的方法，該方法包含下列步驟，如下面流程所示:
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式IV所示的2，5- 二氨甲基吡嗪類化合物的方法，該方法包含下列步驟，如下面流程所示:
11.一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，和任選的其它藥物活性成分和/或藥學(xué)上可接受的載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物的用途，其作為抑制HIV整合酶與LEDGF/P75間的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化的抑制劑的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的通式I所示的2，5-二氨甲基吡嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物的用途，其在制備治療艾滋病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK103570688SQ201210251598
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月19日
【發(fā)明者】龍亞秋, 曹斌 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所