專利名稱：一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用途。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今我國和世界發(fā)達(dá)國家發(fā)病率最高的疾病，其致死致殘率高居各類疾病之首，而動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。脂質(zhì)代謝紊亂尤其是膽固醇代謝紊亂是公認(rèn)的主要危險因子。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年因心血管疾病而引起死亡的人數(shù)將增加到約250萬/年，其中大多直接與血脂異常有關(guān)。在過去十多年間，在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平、減少與心血管疾病有關(guān)的癥狀和降低重大心血管事件的風(fēng)險中,他汀類藥物都表現(xiàn)出重要作用。此類藥物包括許多重磅炸彈級產(chǎn)品，如輝瑞公司(Pfizer)的阿托伐他汀(atorvastatin,立普妥,Lipitor)和默克 公司(Merck)的辛伐他汀(simvastatin,舒降之,Zocor)。但他汀類藥物也僅能降低20% 一40% 的心血管事件(Brugts JJ, YetginT, Hoeks SE, et al. The benefits of statins inpeople without established cardiovascular disease but with cardiovascular riskfactors:meta-analysis of randomised controlled trials[J]· BMJ，2009，338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人類健康的主要?dú)⑹?。要進(jìn)一步降低心血管疾病的危害，在降低LDL-C的同時必須從預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)AS的新的治療靶點(diǎn)出發(fā)來尋找具有新作用機(jī)制的藥物。長期的臨床研究表明，高密度脂蛋白的膽固醇含量(HDL-C)與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展呈反向相關(guān)。HDL的抗動脈粥樣硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的一個原因是HDL是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transfer, RCT)的主要攜帶者。1996年Acton等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞上的膜受體SR-BI可選擇性攝取利用HDL-C中的膽固醇酯，第一次確認(rèn)B族I型清道夫受體(Scavenger receptor classB type I, SR-BI)是具有功能的高密度脂蛋白受體(Acton SL, RigottiA, Landschulz KT, et al. Identification ofscavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor[J]. Science,I996，271 (5248) :518-520.)。人類SR-BI (hSR-BI)是作為CD36膜蛋白超家族以及溶酶體整合膜蛋白相關(guān)蛋白被獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，所以又稱為CLA-I (CD36and LIMPII Analogous-1 )。近年來，高密度脂蛋白在動脈粥樣硬化中的作用已成為研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究逐步揭示HDL受體介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使得外周組織中不便于調(diào)節(jié)和利用的的膽固醇可以轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行處置代謝，進(jìn)而可能使動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊的形成通過膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)方式得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。近年來的研究結(jié)果表明，SR-BI/CLA-1參與外周組織中膽固醇的流出和肝臟中膽固醇的選擇性攝取，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的初始和終末步驟中都起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型心血管藥物的潛在祀標(biāo)(Acton SL, Kozarsky KF, Rigotti A. TheHDL receptor SR-BI: a new therapeutic target for atherosclerosis [J]. Mol MedToday, 1999，5 (12):518-524)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和大量的實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)了一類異羥肟酸類衍生物，并且驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠有效地調(diào)節(jié)CLA-I的活性和/或水平，具有作為防治心腦血管疾病(例如動脈粥樣硬化)藥物的前景。由此提供了下述發(fā)明本發(fā)明的一個方面涉及式I或式II所示的化合物，或其可藥用 鹽，
權(quán)利要求
1.式I或式II所示的化合物，或其可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，或其可藥用鹽，其中， R和R’分別獨(dú)立地選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、苯乙基、取代的苯乙基、苯丙基、以及取代的苯丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，其中所述取代基在苯環(huán)上的鄰位、間位、或?qū)ξ弧?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其可藥用鹽，其中， 所述鹵素為氟、氯、溴、或碘，所述C1-6烷氧基為甲氧基或乙氧基，所述Cm烷基氨基為二甲氨基或二乙氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其可藥用鹽，其選自如下的化合物 己二酰苯胺異羥肟酸， 己二酰一3—氯苯胺異羥肟酸， 己二酰一4一氯苯胺異羥肟酸， 己二酰一 4-甲氧基芐胺異羥肟酸， 庚二酰苯胺異羥肟酸， 庚二酰2 —氯苯胺異羥肟酸， 庚二酰3 —氯苯胺異羥肟酸， 庚二酰4一氯苯胺異羥肟酸， 庚二酰4-甲氧基芐胺異羥肟酸， N-羥基-4-{[(苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(2-氯苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(3-氯苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺，N-羥基-4-{[(4-氯苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(2-甲氧基苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(3，4-二甲氧基苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(4-二甲胺基苯甲酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(4-甲氧基苯乙酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(苯丙酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(3，4-二甲氧基苯丙酰甲基)-胺基]甲基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(2-氯苯甲酰甲基)-胺基]乙基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(4-氯苯甲酰甲基)-胺基]乙基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(4-甲氧基苯甲酰甲基)-胺基]乙基}苯甲酰胺， N-羥基-4-{[(3，4-二甲氧基苯甲酰甲基)-胺基]乙基}苯甲酰胺，和 N-羥基-4-{[(4-甲氧基苯乙酰甲基)-胺基]乙基}苯甲酰胺； 或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物的制備方法，包括下述步驟
7.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽；可選地，還包括藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
8.權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備調(diào)節(jié)CLA-I活性或CLA-I水平的藥物或者調(diào)節(jié)血脂水平或總膽固醇水平的藥物中的用途。
9.一種在體內(nèi)或體外調(diào)節(jié)CLA-I活性或CLA-I水平的方法，包括使用有效量的權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的步驟。
10.權(quán)利要求I至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備治療和/或預(yù)防和/或輔助治療心腦血管疾病、抗炎、體重控制(減輕體重、維持體重)或者抗腫瘤的藥物中的用途；具體地，所述心腦血管疾病選自動脈粥樣硬化、高血脂癥、高膽固醇血癥、急性心肌梗死、腦卒中以及冠心病。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用途。具體地，本發(fā)明涉及式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物能夠有效地調(diào)節(jié)CLA-1的活性和/或水平，具有作為防治心腦血管疾病(例如動脈粥樣硬化)等藥物的前景。
文檔編號A61P3/00GK102898332SQ201210260628
公開日2013年1月30日 申請日期2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者洪斌, 陳曉芳, 王麗, 杜郁, 賈曉健, 楊媛 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所