專利名稱：生產(chǎn)骨水泥的試劑盒和方法
生產(chǎn)骨水泥的試劑盒和方法本發(fā)明涉及生產(chǎn)骨水泥(bone cement)的試劑盒(kit)和生產(chǎn)骨水泥的方法。傳統(tǒng)的聚(甲基丙烯酸甲酯)骨水泥(PMMA骨水泥)已問世數(shù)十年，而且是基于SirCharnley 的突破性成果(Charnley, J. :Anchorage of the femoral head prosthesis ofthe shaft of the femur.(股骨軸的股骨頭假體的固定)J. Bone Joint Surg. 42 (1960)28 30)。自那之后，PMMA骨水泥的基本結(jié)構(gòu)一直保持不變。PMMA骨水泥由液態(tài)單體組分和粉末組分組成。單體組分一般含(i )單體，即甲基丙烯酸甲酯，和( )可溶于其中的活化劑(如N，N-二甲基-對-甲苯胺)。粉末組分包含(i ) 一種或多種由基于甲基丙烯酸甲酯和共聚單體，如苯乙烯、丙烯酸甲酯或類似單體，聚合，優(yōu)選懸浮聚合，而成的聚合物，( )輻射不透明劑，和(iii)引發(fā)劑(如過氧化二苯酰)。在混合粉末組分和單體組分時(shí)，甲基丙烯酸甲酯中粉末組分的聚合物發(fā)生溶脹，形成可被塑性成型的料團(tuán)。同時(shí)，活化劑，即N，N- 二甲基-對-甲苯胺，與在此過程中裂解成自由基的過氧化二苯酰發(fā)生 反應(yīng)。由此形成的自由基觸發(fā)甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在甲基丙烯酸甲酯進(jìn)行聚合時(shí)，水泥料團(tuán)的粘度增大，直到水泥料團(tuán)凝固和因此而被固化。PMMA骨水泥的基本機(jī)械要求，如4點(diǎn)彎曲強(qiáng)度、彎曲模量和壓縮強(qiáng)度已描述在ISO5833中。對PMMA骨水泥的用戶來說，PMMA骨水泥不發(fā)粘的性能很重要。術(shù)語“非粘性”已定義在ISO 5833中，指示在組分混合之后，PMMA骨水泥因水泥粉末中存在的聚合物發(fā)生溶脹而在單體中已達(dá)到加工階段。為了使用戶能成形和應(yīng)用骨水泥，PMMA骨水泥原則上必須是不發(fā)粘的。PMMA骨水泥必須不粘到手套和施用工具，如混合系統(tǒng)、坩鍋或鏟子上。對于醫(yī)療用戶，先前PMMA骨水泥的主要缺點(diǎn)是，用戶需在馬上要使用骨水泥之前在混合系統(tǒng)內(nèi)或在坩鍋內(nèi)混合液態(tài)單體組分和粉末組分。在該方法中很容易出現(xiàn)混合差錯并對水泥的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。而且，組分必須被迅速混合。在本文中，重要的一點(diǎn)是混合所有的水泥粉末和單體組分而在混合過程中不形成結(jié)塊并防止引進(jìn)空氣泡。與手工混合不同，用真空混合系統(tǒng)能在很大程度上防止在水泥料團(tuán)內(nèi)形成空氣泡。混合系統(tǒng)的實(shí)例已公開在專利說明US 4015945 A、EP 0674888 Al和JP 2003181270 A中。但是，真空混合系統(tǒng)必須附加真空泵，因此比較昂貴。此外，取決于所涉及水泥的類型，在混合單體組分和粉末組分之后，需要一定的等待時(shí)間，直到水泥料團(tuán)不發(fā)粘并能應(yīng)用。由于在混合傳統(tǒng)的PMMA骨水泥時(shí)可能出現(xiàn)的很多差錯，為此需要經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)的人員。相應(yīng)的培訓(xùn)需大量費(fèi)用。再說，混合液態(tài)單體組分和粉末組分會使用戶暴露于單體蒸汽和釋自粉末狀水泥的顆粒中。傳統(tǒng)PMMA骨水泥的另一個主要缺點(diǎn)是，粉末組分和單體組分都需要以加倍無菌包裝的方式制造，對于每包骨水泥，這需要至少4個無菌包裝設(shè)備。專利DE 102007050762 B3提出包含2種糊料的骨水泥，作為傳統(tǒng)粉末-液態(tài)聚甲
基丙烯酸甲酯骨水泥的替代品。所述糊料都含有用來自由基聚合的甲基丙烯酸酯單體、可溶于所述甲基丙烯酸酯單體的聚合物和不溶于所述甲基丙烯酸酯單體的粒狀聚合物。此夕卜，所述糊料之一含自由基聚合引發(fā)劑，而另一種糊料包含聚合活化劑。由于所選的組成，產(chǎn)自所述糊料的骨水泥具有足夠高的粘度和內(nèi)聚力來承受流血導(dǎo)致的壓力，直到它完全固化。當(dāng)2種糊料相混時(shí)，聚合引發(fā)劑與促進(jìn)劑反應(yīng)，形成自由基，引發(fā)甲基丙烯酸甲酯單體的自由基聚合。隨聚合的進(jìn)展，糊料被固化，同時(shí)甲基丙烯酸酯單體被消耗。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使用高度交聯(lián)的聚(甲基丙烯酸酯)顆粒作為不溶于甲基丙烯酸酯單體的粒狀聚合物，它們只捕獲和包裹少量甲基丙烯酸酯單體和可溶于其中的化合物。這使一種糊料的不溶性聚合物顆粒含有單體液體和可溶于其中的引發(fā)劑所組成的夾裹物，而另一種糊料的不溶性聚合物顆粒又含有單體液體和可溶于其中的促進(jìn)劑組成的夾裹物。在2種糊料被混合后，由甲基丙烯酸酯單體和溶于其中的聚合物所組成的、其中已懸浮有不溶性聚合物顆粒的相固化，同時(shí)形成可待用的骨水泥。然后，一開始被包裹的單體液體擴(kuò)散自不溶性聚合物顆粒并發(fā)生二次聚合。由于二次聚合，擴(kuò)散自不溶性聚合物顆粒的單體液體起增塑劑的作用，直到它被耗盡為止。這使起始固化的骨水泥糊料滿足ISO 5833的要求，但因擴(kuò)散自不溶性聚合物顆粒的單體液體的二次聚合，仍具有明顯的二次固化。因此，本發(fā)明的目的是提供生產(chǎn)具有高起始強(qiáng)度且只有少量二次固化的骨水泥的試劑盒。此外，本發(fā)明的另一個目的是提供生產(chǎn)這類骨水泥的方法。 所述目的被獨(dú)立權(quán)利要求的主題滿足了。因此本發(fā)明提供生產(chǎn)骨水泥的試劑盒，它包含至少糊料A和糊料B，其中，
(a)糊料A含
(al)至少一種用于自由基聚合的單體；
(a2)至少一種不溶于(al)的聚合物；
(a3)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a4)至少一種自由基聚合引發(fā)劑；
其中，至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2 I ;以及
(b)糊料B含
(bl)至少一種用于自由基聚合的單體；
(b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種可溶于(bl)的促進(jìn)劑；
(b4)任選地，不溶于(bl)的聚合物(b4)；
其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大量是糊料B總重量的5 #%;和其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 2。此外，本發(fā)明提供生產(chǎn)骨水泥的方法，在其中
(i )提供生產(chǎn)骨水泥的試劑盒，包含至少糊料A和糊料B，其中
(a)糊料A含
(al)至少一種用于自由基聚合的單體；
(a2)至少一種不溶于(al)的聚合物；
(a3)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a4)至少一種自由基聚合引發(fā)劑；
其中，至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2:1 ;以及(b)糊料B含
(bl)至少一種用于自由基聚合的單體；
(b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種可溶于(bl)的促進(jìn)劑；
(b4)任選地，不溶于(bl)的聚合物(b4)；
其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大量是糊料B總重量的5 #%;和其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 2，和
( )使糊料A和糊料B彼此混合。因此，生產(chǎn)骨水泥的按照本發(fā)明的試劑盒，在定性和定量組成上，具有非對稱結(jié)構(gòu)。第一糊料包含用于自由基聚合的單體、不溶于所述單體的聚合物和可溶于所述單體的聚合物。而且，所述第一糊料還含聚合引發(fā)劑。第一糊料包含大量不溶于單體的聚合物。第二糊料包含用于自由基聚合的單體、可溶于所述單體的聚合物和促進(jìn)劑。第二糊料不包含不溶于單體的聚合物或僅有少量不溶于單體的聚合物。該非對稱結(jié)構(gòu)導(dǎo)致特殊的技術(shù)效果由于在含大量不溶性聚合物的第一糊料內(nèi)存在聚合引發(fā)劑，所以不溶性聚合物就可包裹用于自由基聚合的單體和可溶于其中的聚合引發(fā)劑。相反，在不溶性聚合物內(nèi)夾裹促進(jìn)劑基本上不可能，因?yàn)榇龠M(jìn)劑僅存在于第二糊料內(nèi)，而第二糊料不含或僅含少量不溶性聚合物。在2種糊料混合后，聚合就此在包含用于自由基聚合的單體、可溶于其中的聚合物、聚合引發(fā)劑和促進(jìn)劑的第一糊料內(nèi)開始。由于促進(jìn)劑僅提供在絕對或基本不含不溶性聚合物的第二糊料內(nèi)，所以所有的促進(jìn)劑都被均勻地分布在2種糊料的混合物內(nèi)?；九懦擞糜谧杂苫酆系膯误w和促進(jìn)劑的二次擴(kuò)散，因?yàn)闆]有或幾乎沒有不溶性聚合物能用來包裹用于自由基聚合的單體和促進(jìn)劑。因此，只有包括其中已溶解了聚合引發(fā)劑的用于自由基聚合的單體能從存在于2種糊料的混合物中的不溶性聚合物出來。在這種情況下，用于自由基聚合的單體在存在于周圍基體中的促進(jìn)劑的幫助下被直接聚合。此外，促進(jìn)劑可擴(kuò)散進(jìn)不溶性聚合物顆粒，而且在有同時(shí)存在的聚合引發(fā)劑的存在下，聚合已被包裹在其中的用于自由基聚合的單體的殘余。因此，本發(fā)明在很大程度上排除了尚未聚合的單體從不溶性聚合物顆粒出來。因此，用于自由基聚合的單體起不到增塑劑的作用，這就大大減少了骨水泥的二次固化。本發(fā)明提供生產(chǎn)骨水泥的試劑盒。按照本發(fā)明，試劑盒應(yīng)被理解為由至少2種組分構(gòu)成的體系。雖然以下提到的是雙組分，但試劑盒也可含2種以上的組分，例如，3、4、5或5種以上的組分，如果合適。各組分優(yōu)選以彼此分立的包裝提供，使一個試劑盒組分的成分不接觸另一個試劑盒組分的成分。因此，分別獨(dú)立地包裝各試劑盒組分而一起貯存在一個容器內(nèi)是可行的。按照一個優(yōu)選的實(shí)施方案，試劑盒用生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備制成。這類生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備可包含，例如，至少2個容器，其中第一容器含糊料Α，第二容器含糊料B。2個容器中至少之一優(yōu)選可被用戶打開，以便打開容器之后允許糊料A和B相混。此外，優(yōu)選把生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備設(shè)計(jì)成打開2個容器中至少之一后，存在于兩個容器內(nèi)的糊料可彼此接觸。除了這2個容器外，生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備尤其還可包含將糊料A和B混合成混合產(chǎn)物的混合單元。生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備可用，例如，向其中分別供進(jìn)糊料A和B的雙筒來實(shí)現(xiàn)。如果合適，可將混合單元，如靜態(tài)或動態(tài)混合機(jī)，布置在所述雙筒之上，以獲得糊料A和B的混合。按照本發(fā)明，該試劑盒包含至少一種糊料A和一種糊料B。糊料A含至少一種用于自由基聚合的單體(al)。所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選在水中的pH值為5 9。優(yōu)選用于自由基聚合的單體(al)在25°C的溫度和1013 hPa的壓力下是液體。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)可被蒸餾。用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選是甲基丙烯酸酯。優(yōu)選甲基丙烯酸酯是單官能度、二官能度或三官能度的甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯優(yōu)選是脂肪族甲基丙烯酸酯，更優(yōu)選是甲基丙烯酸烷基酯。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，所述甲基丙烯酸烷基酯是甲基丙烯酸和包含I 20個碳原子，更優(yōu)選I 10個碳原子，甚至更優(yōu)選I 6個碳原子，尤其優(yōu)選I 4個碳原子的醇的酯。醇可以是取代或非取代的，優(yōu)選是非取代的。此外，醇可以是飽和或不飽和的，優(yōu)選是飽和的。醇可以
是一元醇、二元醇或多元醇。按照另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，甲基丙烯酸酯可以是可由下式代表的化合物 CH2=C (CH3) C (O) (CH2CH2) n0C (O) C (CH3) =CH2
其中，η是整數(shù)。優(yōu)選η是I 10的整數(shù)，更優(yōu)選I 4的整數(shù)，甚至更優(yōu)選I或2。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)選自下列一組甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯。按照本發(fā)明，所用用于自由基聚合的單體(al)的摩爾質(zhì)量優(yōu)選低于1，000 g/moL·這也包含是單體混合物的組分的用于自由基聚合的單體,其中單體混合物中至少一種用于自由基聚合的單體具有摩爾質(zhì)量小于1,000 g/mol的所定義結(jié)構(gòu)。糊料A優(yōu)選含15 75 wt%,更優(yōu)選15 70 wt%,甚至更優(yōu)選20 60 wt%,特別優(yōu)選25 50 wt%的至少一種用于自由基聚合的單體(al),以相對于糊料A的總重量計(jì)。此外，糊料A含至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)。優(yōu)選地，不溶于(al)的聚合物(a2)是顆粒。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，不溶于(al)的聚合物(a2)的平均顆粒尺寸為10 nm 500 μ m,特別優(yōu)選100 nm 500 μ m。這里，平均顆粒尺寸應(yīng)理解為是指適用于至少90%顆粒的尺寸范圍。不溶于(al)的聚合物(a2)的平均(重均)摩爾質(zhì)量為至少150，000 g/mol，更優(yōu)選平均(重均)摩爾質(zhì)量為至少500,000 g/mol ο摩爾質(zhì)量的規(guī)范是指用粘度計(jì)法確定的
摩爾質(zhì)量。不溶于(al)的聚合物(a2)可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的，優(yōu)選是交聯(lián)的。在本文中，交聯(lián)用二官能度化合物來實(shí)現(xiàn)。二官能度化合物可選自，例如，二甲基丙烯酸烷撐二醇酯。一種有利的交聯(lián)劑是，例如，二甲基丙烯酸乙二醇酯。不溶于(al)的聚合物(a2)可以是均聚物或共聚物。優(yōu)選，不溶于(al)的聚合物(a2)是甲基丙烯酸酯的聚合物。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，不溶于(al)的聚合物(a2)是甲基丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)選自下列一組(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯)的交聯(lián)共聚物和交聯(lián)的聚甲基丙烯酸甲酯。
聚合物(a2)不溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)。按照本發(fā)明，如果在25°C下，聚合物(a2)在用于自由基聚合的單體(al)中的溶解度小于50 g/Ι，優(yōu)選小于25g/Ι，更優(yōu)選小于10 g/Ι，甚至更優(yōu)選小于5 g/Ι，則聚合物(a2)就是不溶于用于自由基聚合的單體(al)的。至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)相對于糊料A總重量的分?jǐn)?shù)優(yōu)選為20 70wt%,更優(yōu)選25 60 wt%,甚至更優(yōu)選30 55 wt%,特別優(yōu)選34 47 wt%。此外，糊料A還含至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)?？扇苡?al)的聚合物(a3)優(yōu)選是平均(重均)摩爾質(zhì)量小于500，000 g/mol的聚合物，更優(yōu)選是平均(重均)摩爾質(zhì)量小于150,000 g/mol的聚合物。摩爾質(zhì)量的規(guī)范是指用粘度計(jì)法測定的摩爾質(zhì)量。不溶于(al)的聚合物(a3)可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的，優(yōu)選是交聯(lián)的。 可溶于(al)的聚合物(a3)可以是均聚物或共聚物。優(yōu)選地，至少一種可溶于用于自由基聚合的單體(al)的聚合物(a3)是甲基丙烯酸酯的聚合物。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種可溶于用于自由基聚合的單體(al)的聚合物(a3)是甲基丙烯酸甲酯的共聚物。按照另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)選自下列一組聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯)共聚物和(苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物。聚合物(a3)可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)中。按照本發(fā)明，如果25°C下聚合物(a3)在用于自由基聚合的單體(al)中的溶解度為至少25 g/Ι,更優(yōu)選至少50 g/Ι，特別優(yōu)選至少100 g/Ι，則聚合物(a3)就是可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)中的?？扇苡?al)的聚合物(a3)相對于糊料A總重量的分?jǐn)?shù)，優(yōu)選是I 25 wt%,更優(yōu)選2 20 wt%,甚至更優(yōu)選2 18 wt%,尤其優(yōu)選3 16 wt%。糊料A中至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2:1。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，糊料A中至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2. I: I. 0，更優(yōu)選至少
2.2:1. 0，甚至更優(yōu)選至少2. 3:1. O。糊料A含自由基聚合弓I發(fā)劑(a4)。優(yōu)選，自由基聚合引發(fā)劑(a4)可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)。按照本發(fā)明，如果25°C下自由基引發(fā)劑(a4)在用于自由基聚合的單體(al)中的溶解度為至少25 g/Ι，更優(yōu)選至少50 g/Ι，特別優(yōu)選至少100 g/Ι，則該自由基聚合引發(fā)劑(a4)就是可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)中的。利用以促進(jìn)劑誘導(dǎo)方式和在熱應(yīng)力作用下可分解成自由基的化合物作為自由基聚合引發(fā)劑(a4)會是有利的。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，自由基聚合引發(fā)劑(a4)是過氧化物。術(shù)語“過氧化物”是指含至少一個過氧基-0-0-的化合物。對聚合用于自由基聚合的單體適用的聚合引發(fā)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，過氧化二苯酰和氫過氧化枯稀已證明是適用的過氧化物。
按照更優(yōu)選的實(shí)施方案，自由基聚合引發(fā)劑(a4)是巴比妥酸衍生物。所述巴比妥酸衍生物可選自，例如，下列一組1，5- 二取代的巴比妥酸鹽、1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-四取代的巴比妥酸鹽。在本文中，巴比妥酸上的取代基類型不受特別限制。取代基可以是，例如，脂肪族或芳香族取代基。在本文中，可優(yōu)選燒基、環(huán)燒基、稀丙基或芳基取代基。取代基還可包括雜原子。取代基尤其可以是硫醇取代基。因此，可優(yōu)選1，5-二取代的硫代巴比妥酸鹽或1，3，5-取代的硫代巴比妥酸鹽。優(yōu)選采用在I位和5位上各有一個取代基，在1、3和5位上各有一個取代基或在I和3位上各有一個取代基以及在5位上有2個取代基的巴比妥酸鹽。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物是1，5- 二取代的巴比妥酸鹽或1，3，5_ 二取代的巴比妥酸鹽，例如，I, 5- 二燒基巴比妥酸鹽、I-環(huán)燒基_5_燒基巴比妥酸鹽或I-芳基-5-烷基巴比妥酸鹽。也可以用1，3，5-四取代的巴比妥酸鹽，但它們能穿過血-腦屏障并因此具有藥物學(xué)活性。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物選自下列一組1_環(huán)己基-5-乙基巴比妥酸、I-苯基-5-乙基巴比妥酸、I-芐基-5-乙基巴比妥酸和1，3，5-三甲基巴比妥酸。至少一種自由基聚合引發(fā)劑(a4)相對于糊料A總重量的分?jǐn)?shù)優(yōu)選為O. 00001 15 wt%,更優(yōu)選O. 001 10 wt%,甚至更優(yōu)選O. 01 10 wt%,特別優(yōu)選O. I 10 wt%。
·
糊料B含至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。所述至少一種用于自由基聚合的單體(bl)在水中的pH值優(yōu)選為5 9。優(yōu)選用于自由基聚合的單體(bl)在25°C的溫度和1013 hPa的壓力下是液體。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)可被蒸餾。用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選是甲基丙烯酸酯。優(yōu)選甲基丙烯酸酯是單官能度、二官能度或三官能度的甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯優(yōu)選是脂肪族甲基丙烯酸酯，更優(yōu)選是甲基丙烯酸烷基酯。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，所述甲基丙烯酸烷基酯是甲基丙烯酸與包含I 20個碳原子，更優(yōu)選I 10個碳原子，甚至更優(yōu)選I 6個碳原子，尤其優(yōu)選I 4個碳原子的醇的酯。醇可以是取代或非取代的，優(yōu)選是非取代的。此外，醇可以是飽和或不飽和的，優(yōu)選是飽和的。醇可以
是一元醇、二元醇或多元醇。按照另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，甲基丙烯酸酯可以是可由下式代表的化合物 CH2=C (CH3) C (O) (CH2CH2) n0C (O) C (CH3) =CH2
其中，η是整數(shù)。優(yōu)選η是I 10的整數(shù)，更優(yōu)選I 4的整數(shù)，甚至更優(yōu)選I或2。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)選自下列一組甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯。按照本發(fā)明所用的用于自由基聚合的單體(bl)的摩爾質(zhì)量優(yōu)選低于1，000 g/moL·這也包含是單體混合物的組分的用于自由基聚合的單體,其中單體混合物中至少一種用于自由基聚合的單體具有以摩爾質(zhì)量小于1，000 g/mol所定義的結(jié)構(gòu)。糊料B優(yōu)選含10 70 wt%,更優(yōu)選15 60 wt%,甚至更優(yōu)選20 55 wt%,特別優(yōu)選25 50 wt%的至少一種用于自由基聚合的單體(bl),以相對于糊料B的總重量計(jì)。此外，糊料B含至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)?？扇苡?bl)的聚合物(b2)優(yōu)選是平均(重均)摩爾質(zhì)量小于500，000 g/mol的聚合物，更優(yōu)選是平均(重均)摩爾質(zhì)量小于150,000 g/mol的聚合物。摩爾質(zhì)量的規(guī)格是指由粘度計(jì)法測定的摩爾質(zhì)量。不溶于(bl)的聚合物(b2)可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的，優(yōu)選是非交聯(lián)的?？扇苡?bl)的聚合物(b2)可以是均聚物或共聚物。優(yōu)選，至少一種可溶于用于自由基聚合的單體(bl)的聚合物(b2)是甲基丙烯酸酯的聚合物。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種可溶于用于自由基聚合的單體(bl)的聚合物(b2)是甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
按照另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)選自下列一組聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(甲基丙烯酸乙酯)(PMAE)、聚(甲基丙烯酸丙酯)(PMAP)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯)共聚物和(苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物。聚合物(b2)可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。按照本發(fā)明，如果在25°C下,聚合物(b2)在用于自由基聚合的單體(bl)中的溶解度為至少25 g/Ι,更優(yōu)選至少50 g/Ι，特別優(yōu)選至少100 g/Ι，則聚合物(b2)就是可溶于該至少一種用于自由基聚合的單體(bl)的?？扇苡?bl)的聚合物(b2)相對于糊料B總重量的分?jǐn)?shù)優(yōu)選為25 85 wt%,更優(yōu)選35 85 wt%,甚至更優(yōu)選40 80 wt%,特別優(yōu)選50 75 wt%。此外，糊料B含至少一種促進(jìn)劑(b3)。促進(jìn)劑(b3)可以是本領(lǐng)域常用的任何促進(jìn)劑。按照一個實(shí)施方案，促進(jìn)劑(b3)選自下列一組N，N-二甲基-對-甲苯胺、N，N-二輕乙基-對-甲苯胺、N, N- 二甲基-苯胺、4-N, N- 二甲基氨基-卩比唳、糖精、氯化鋰、氯化二辛基甲基銨和它們的混合物。當(dāng)用過氧化物作為試劑盒的糊料A中的聚合引發(fā)劑(a4)時(shí)，優(yōu)選用這類促進(jìn)劑(b3)。按照另一個實(shí)施方案，促進(jìn)劑(b3)是有機(jī)銅(II )鹽。在這種情況下，促進(jìn)劑(b3)選自下列一組2_乙基己酸銅(II )、甲基丙烯酸銅(II )、乙酰丙酮銅(II )、堿性碳酸銅(II )和氫氧化銅(II )。當(dāng)用巴比妥酸衍生物作為試劑盒的糊料A中的聚合引發(fā)劑(a4)時(shí)，優(yōu)選用這類促進(jìn)劑(b3)。在這種情況下，糊料A和B中至少之一，優(yōu)選糊料B，含鹵化物鹽也是有利的。所述鹵化鹽可以是，例如，氯或溴的無機(jī)或有機(jī)鹽。已經(jīng)證明，用季烷基、芳基、芳基二烷基、二芳基烷基或環(huán)烷基二烷基銨鹽，如氯化三辛基甲基銨是特別有利的。但也可以用氫鹵化物或金屬鹵化物。至少一種促進(jìn)劑(b3)相對于糊料B總重量的分?jǐn)?shù)優(yōu)選為O. 00001 15 wt%，更優(yōu)選O. 001 10 wt%,甚至更優(yōu)選O. 01 10 wt%,特別優(yōu)選O. I 10 wt%0任選地，糊料B含不溶于(bl)的聚合物(b4)。糊料B中不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大含量是糊料B總重量的5 wt%。因此，糊料B不能含任何不溶于(bl)的聚合物(b4)。但是，糊料B也可以含少量不溶于(bl)的聚合物(b4)，只要不溶于(bl)的聚合物(b4)不超過糊料B總重量的5 wt%即可。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大含量,相對于糊料B的總重量,是5 wt%,更優(yōu)選4 wt%,甚至更優(yōu)選3 wt%,特別優(yōu)選2 wt%,甚至更特別優(yōu)選I wt%。但是,按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，不溶于(bl)的聚合物(b4)的含量,相對于糊料B的總重量,是O wt%0不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 2。優(yōu)選不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 15，更優(yōu)選不超過O. 1，甚至更優(yōu)選不超過O. 05，特別優(yōu)選不超過O. 02,甚至更特別優(yōu)選等于O。不溶于(bl)的聚合物(b4)可以是顆粒。其平均顆粒尺寸可以為10 nm 500 μ m或100 nm 500 μ m。平均顆粒尺寸應(yīng)理解為是指適用于至少90%顆粒的尺寸范圍。不溶于(bl)的聚合物(b4)的平均(重均)摩爾質(zhì)量為至少150，000 g/Ι，或至少500, 000 g/Ι，摩爾質(zhì)量的規(guī)范是指用粘度計(jì)法測定的摩爾質(zhì)量。不溶于(bl)的聚合物(b4)可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的。在本文中，交聯(lián)可以用二官能度化合物來實(shí)現(xiàn)。二官能度化合物可選自，例如，二甲基丙烯酸烷撐二醇酯。因此，在本文中，可能的交聯(lián)劑是，例如，二甲基丙烯酸乙二醇酯。不溶于(bl)的聚合物(b4)可以是均聚物或共聚物。 不溶于(bl)的聚合物(b4)可以是甲基丙烯酸酯的聚合物。不溶于(bl)的聚合物(b4)可以是，例如，甲基丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物。至少一種不溶于(bl)的聚合物(b4)可選自下列一組(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸酯)的交聯(lián)共聚物和交聯(lián)的聚甲基丙烯酸甲酯。聚合物(b4)不溶于至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。按照本發(fā)明，如果25°C下聚合物(b4)在用于自由基聚合的單體(bl)中的溶解度小于50 g/Ι，優(yōu)選小于25 g/1，更優(yōu)選小于10 g/Ι，甚至更優(yōu)選小于5 g/Ι，則聚合物(b4)就是不溶于至少一種用于自由基聚合的單體(bl)的。糊料A和B還可含上述組分之外的其它組分。所述其它組分可存在于糊料A中，糊料B中，或糊料A和B中。按照優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種輻射不透明劑存在于糊料A和B的至少之一中。輻射不透明劑可以是本領(lǐng)域內(nèi)常用的輻射不透明劑。適用的輻射不透明劑可以是可溶于或不溶于用于自由基聚合的單體(al)或用于自由基聚合的單體(bl)的。輻射不透明劑優(yōu)選選自下列一組金屬氧化物(例如，氧化鋯)、硫酸鋇、毒性可接受的重金屬顆粒(例如，鉭)、鐵素體、磁鐵礦(如合適，也可以是鐵磁性磁鐵礦)和生物相容性鈣鹽。所述輻射不透明劑的平均顆料直徑優(yōu)選是10 nm 500 μ m。此外,可能的福射不透明劑還包括3，5-二(乙酰氨基)_2，4，6-三碘苯甲酸的酯、釓化合物，如包括I, 4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-I, 4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯的釓螯合物。按照另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，糊料A和B中至少之一含至少一種著色劑。著色劑可以是本領(lǐng)域內(nèi)的常用著色劑，并優(yōu)選可以是食物著色劑。而且著色劑可以是可溶于或不溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)或至少一種用于自由基聚合的單體(a2)的。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，著色劑選自下列一組E101、E104、E132、E141 (葉綠酸)、E142、核黃素和麗絲胺綠(lissamine green)。按照本發(fā)明，術(shù)語“著色劑”還將包括彩漆，例如，彩漆綠、E104和E132混合物的鋁鹽。按照另一個優(yōu)選實(shí)施方案，糊料A和B中至少之一含至少一種藥劑。所述至少一種藥劑可以溶解或懸浮形式存在于糊料A和B的至少之一中。藥劑可優(yōu)選選自下列一組抗生素、消炎劑、留族化合物、荷爾蒙、生長因子、二膦酸鹽、細(xì)胞抑制劑和基因運(yùn)載體。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，至少一種藥劑是抗生素。
所述至少一種抗生素優(yōu)選選自下列一組氨基糖式抗生素(aminoglyosideantibiotics)、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素(lincosaminde antibiotics)、促旋酶抑制齊U、碳青霉烯類(carbapenems)、環(huán)脂肽、甘氨酰四環(huán)素(glycylcycline)、惡唑燒酮和多肽抗生素。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種抗生素是選自下列一組的成員慶大霉素、托普霉素、阿米卡星、萬古霉素、替考拉寧、達(dá)巴萬星(dalbavancin)、林可酰胺、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、多利培南、美羅培南、替加環(huán)素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷莫拉寧、甲硝唑、替硝唑、奧硝唑(omidazole)和多粘菌素E，以及它們的鹽和酯。因此，所述至少一種抗生素可選自下列一組硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸阿米卡星、硫酸托普霉素、鹽酸托普霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸林可酰胺和莫西沙星。
所述至少一種消炎劑優(yōu)選選自非留族消炎劑和糖皮質(zhì)類固醇。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種消炎劑選自下列一組乙酰水楊酸(阿司匹林)、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和氟替卡松。所述至少一種荷爾蒙優(yōu)選選自下列一組血清素、生長激素、睪酮和雌激素。所述至少一種生長因子優(yōu)選選自下列一組成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、血小板衍生生長因子(TOGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、類胰島素生長因子(IGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、骨形態(tài)生長蛋白(BMP)、白細(xì)胞介素-1B、白細(xì)胞介素8和神經(jīng)生長因子。所述至少一種細(xì)胞(生長)抑制劑優(yōu)選選自下列一組烷基化試劑、鉬類似物、嵌入試劑、有絲分裂抑制劑、紫杉烷類(taxanes)、拓樸異構(gòu)酶抑制劑和抗代謝物。所述至少一種二膦酸鹽優(yōu)選選自唑來膦酸鹽(zoledronate)和阿侖膦酸鈉(aledronate)。按照另一個優(yōu)選實(shí)施方案，糊料A和B中至少之一含至少一種生物相容性彈性體。生物相容性彈性體優(yōu)選是顆粒。生物相容性彈性體優(yōu)選可溶于至少一種用于自由基聚合的單體(al)或至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。已經(jīng)證明，用丁二烯作為生物相容性彈性體特別合適。按照另一個優(yōu)選實(shí)施方案，糊料A和B中至少之一含至少一種帶吸附基的單體。例如，酰胺基可以是吸附基。因此，帶吸附基的單體可以是，例如，甲基丙烯酸酰胺。用至少一種帶吸附基的單體可以使骨水泥粘結(jié)到要以目標(biāo)方式被改變的關(guān)節(jié)的內(nèi)假體(articularendoprostheses)上。按照另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，糊料A和B中至少之一含至少一種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑應(yīng)適用于防止存在于糊料A和B中的用于聚合的單體自發(fā)聚合。此外，穩(wěn)定劑不應(yīng)干擾與糊料內(nèi)所含其它組分的相互作用。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，所述類的穩(wěn)定劑是已知的。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，穩(wěn)定劑是2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚和/或2，6- 二叔丁基-苯酚。優(yōu)選，在按照本發(fā)明的試劑盒中，糊料A和糊料B相對于糊料A和B總重量的分?jǐn)?shù)分別是30 70 wt%和30 70 wt%0按照本發(fā)明，含至少糊料A和B的試劑盒的目的是生產(chǎn)骨水泥。
為此，至少2種糊料A和B要彼此混合，由此得到骨水泥糊料。優(yōu)選混合比是O. 5 I. 5重量份糊料A比O. 5 I. 5重量份糊料B。混合可以用普通混合設(shè)備，例如，靜態(tài)混合機(jī)或動態(tài)混合機(jī)，進(jìn)行?；旌峡梢栽谡婵栈蚍钦婵罩羞M(jìn)行。按照特別優(yōu)選的實(shí)施方案，糊料A和B用上述生產(chǎn)骨水泥的設(shè)備進(jìn)行混合。因此，糊料A和B被彼此獨(dú)立地供進(jìn)2個容器，例如，供進(jìn)雙筒。通過打開至少一個所述容器，優(yōu)選打開2個容器，存在于2個容器內(nèi)的糊料A和B就可彼此接觸。然后開動存在于設(shè)備內(nèi)的混合單元，例如，靜態(tài)或動態(tài)混合機(jī)，使糊料A和B相混。最后，為應(yīng)用目的可以從設(shè)備中分配骨水泥。所述骨水泥糊料的應(yīng)用優(yōu)選用便于骨水泥糊料被擠出的施用單元進(jìn)行。按照ISO 5833標(biāo)準(zhǔn)，在混合試劑盒中的糊料A和B之后最終得到的骨水泥是不粘且可立即進(jìn)行加工的。·在將存在于試劑盒中的糊料混合后的數(shù)分鐘內(nèi)，從骨水泥糊料經(jīng)固化所生成的骨水泥，具有聞強(qiáng)度。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，按照本發(fā)明的試劑盒可用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)的內(nèi)假體、覆蓋顱骨缺陷、填充骨空洞、股骨成形術(shù)、椎體成形術(shù)、后凸成形術(shù)、制造隔板和生產(chǎn)局部抗生素治療的載體材料。在本文中，術(shù)語“隔板”應(yīng)理解為是指在敗血癥醫(yī)治手術(shù)中能暫時(shí)用于2步假體置換范疇的植入物。局部抗生素治療的載體材料可以球體或類球體或以珠狀體提供。此外，也可以生產(chǎn)含有從按照本發(fā)明的試劑盒制成的骨水泥的棒狀或盤狀載體材料。此外，載體材料也可以螺紋旋接到吸收性或非吸收性縫合材料上，優(yōu)選以珠狀方式。按照本發(fā)明，上述骨水泥的用途可以從文獻(xiàn)得知并已在其中被多次描述。按照本發(fā)明，試劑盒以下述方式應(yīng)用于上述用途優(yōu)選使試劑盒中所含的糊料彼此混合，以形成骨水泥糊料，隨后以與現(xiàn)有技術(shù)中已知糊料的相同方式將骨水泥糊料用于上述用途。本發(fā)明將用下述實(shí)施例進(jìn)行說明，但不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例
實(shí)施例I 7和參考實(shí)施例I
對于實(shí)施例I 7和參考實(shí)施例1，制造組成如下表I 4所示的糊料A和B。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)骨水泥的試劑盒，它包含至少糊料A和糊料B，其中 (a)糊料A含 (al)至少一種用于自由基聚合的單體； (a2)至少一種不溶于(al)的聚合物； (a3)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a4)至少一種自由基聚合引發(fā)劑； 其中，至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2:1 ;以及 (b)糊料B含 (bl)至少一種用于自由基聚合的單體； (b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種可溶于(bl)的促進(jìn)劑； (b4)任選地，不溶于(bl)的聚合物(b4)； 其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大量是糊料B總重量的5 #%;和其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 2。
2.按照權(quán)利要求I的試劑盒，其特征在于，用于自由基聚合的單體(al)和(bl)中至少之一是甲基丙烯酸酯單體。
3.按照權(quán)利要求I或2的試劑盒，其特征在于，至少一種甲基丙烯酸酯單體選自下列一組甲基丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯。
4.按照權(quán)利要求I 3中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，不溶于(al)的聚合物(a2)是粒狀聚合物。
5.按照權(quán)利要求I 4中任何一項(xiàng)的試劑盒,其特征在于,至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)選自交聯(lián)聚合物類。
6.按照權(quán)利要求I 5中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，聚合物(a3)和(b2)中至少 >一選自甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
7.按照權(quán)利要求6的試劑盒，其特征在于，甲基丙烯酸甲酯的共聚物選自(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯)共聚物和(甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯)共聚物。
8.按照權(quán)利要求I 7中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，糊料B不含不溶性聚合物(b4) ο
9.按照權(quán)利要求I 8中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，至少一種自由基聚合引發(fā)劑(a4)選自下列一組(i )過氧化物和(ii )選自下列一組的巴比妥酸鹽1，5-二烷基-巴比妥酸鹽、I-環(huán)燒基_5_燒基_巴比妥酸鹽和1_芳基_5_燒基_巴比妥酸鹽。
10.按照權(quán)利要求I 9中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，至少一種可溶于(bl)的聚合促進(jìn)劑(b3)選自下列一組N，N-二甲基-對-甲苯胺、N，N-二羥乙基-對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、4-N，N-二甲基氨基-吡啶、糖精、氯化鋰、氯化三辛基甲基銨、有機(jī)銅(II )鹽，以及它們的混合物。
11.按照權(quán)利要求I 10中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于， 糊料A含15 75 wt%的至少一種用于自由基聚合的單體(al)、20 70 wt%的至少一種不溶于(al)的填料(a2)、l 25 wt%的至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)和O.OOOOl 15 wt%的至少一種自由基聚合引發(fā)劑(a4)，以相對于糊料A的總重量計(jì)，和糊料B含10 70 wt%的至少一種用于自由基聚合的單體(bl) >20 85 wt%的至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)和O. 00001 15 wt%的至少一種促進(jìn)劑(b3)，以相對于糊料B的總重量計(jì)。
12.按照權(quán)利要求I 11中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，糊料A和B中至少之一含輻射不透明劑。
13.按照權(quán)利要求I 12中任何一項(xiàng)的試劑盒，其特征在于，糊料A和B中至少之一含至少一種藥劑。
14.按照權(quán)利要求I 13的試劑盒，其特征在于，試劑盒被設(shè)計(jì)為生產(chǎn)骨水泥的裝置，它包含 (i )第一容器和第二容器，其中，第一容器包含糊料A，第二容器包含糊料B，其中，至少容器之一能被打開，以在打開它后，允許糊料A和B被混合，和( )混合單元，用來混合糊料A和B。
15.生產(chǎn)骨水泥的方法，其中 (i )提供生產(chǎn)骨水泥的試劑盒，它至少包含糊料A和糊料B，其中 (a)糊料A含 (al)至少一種用于自由基聚合的單體； (a2)至少一種不溶于(al)的聚合物； (a3)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a4)至少一種自由基聚合引發(fā)劑； 其中，至少一種不溶于(al)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(al)的聚合物(a3)的重量比為至少2:1 ;以及 (b)糊料B含 (bl)至少一種用于自由基聚合的單體； (b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種可溶于(bl)的促進(jìn)劑； (b4)任選地，不溶于(bl)的聚合物(b4)； 其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)的最大量是糊料B總重量的5 #%;和其中，不溶于(bl)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不超過O. 2，和 ( )使糊料A和糊料B彼此混合。
全文摘要
本發(fā)明提供生產(chǎn)骨水泥的試劑盒。所述試劑盒包含至少一種糊料A和一種糊料B，其中(a)糊料A含(a1)至少一種用于自由基聚合的單體；(a2)至少一種不溶于(a1)的聚合物；(a3)至少一種可溶于(a1)的聚合物；和(a4)至少一種自由基聚合引發(fā)劑；其中，至少一種不溶于(a1)的聚合物(a2)與至少一種可溶于(a1)的聚合物(a3)的重量比為至少2:1；以及(b)糊料B含(b1)至少一種用于自由基聚合的單體；(b2)至少一種可溶于(b1)的聚合物；和(b3)至少一種可溶于(b1)的促進(jìn)劑；(b4)任選地，不溶于(b1)的聚合物(b4)；其中，不溶于(b1)的聚合物(b4)的最大量是糊料B總重量的5wt%；和其中，不溶于(b1)的聚合物(b4)與至少一種可溶于(b1)的聚合物(b2)的重量比不超過0.2。
文檔編號A61L27/16GK102908662SQ201210263368
公開日2013年2月6日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月27日
發(fā)明者S.沃特, H.貝奇納 申請人:赫羅伊斯醫(yī)療有限責(zé)任公司