專利名稱：藥學上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥學上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型。
背景技術：
藥學活性劑的口服劑型的潛在有效性的量度是在口服施用該劑型后觀察到的生物利用度。當口服施用時，有多種因素會影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、藥物經胃腸道的吸收、劑量強度和首過效應。水溶性是這些因素中最重要的因素之一。出于各種原因，例如患者順應性和味道掩蓋，固體劑型通常優(yōu)選于液體劑型。然而，在大多數情況下，藥物的口服固體劑型比藥物的口服溶液提供的生物利用度低。已經嘗試通過形成藥物的固體溶液來改善固體劑型所提供的生物利用度。固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為當與液體介質例如胃液接觸時，其中的組分容易形成液體溶液。溶解的容易性至少可以部分歸功于如下事實組分從固體溶液中溶解所需的能量低于組分從晶體或微晶固相中溶解所需的能量。然而，重要的是從固體溶液中釋放出的藥物在胃腸道的水性液體中仍然是水溶的；否則，藥物會在胃腸道中沉淀，從而導致低的生物利用度。WO 01/00175公開了機械穩(wěn)定的藥物劑型，其是活性成分在輔料基質中的固體溶液。該基質包含N-乙烯吡咯酮的均聚物或共聚物以及液體或半固體表面活性劑。WO 01/91727公開了`合劑組分，并任選包含另外的輔料。WO 00/57854公開了機械穩(wěn)定的用于經口施用的藥物劑型，其包含至少一種活性化合物、至少一種可熱塑模壓的形成基質的輔料和大于10%且至多40%重量的表面活性物質，所述表面活性物質具有2-18的HLB值，在20°C下是液體，或者具有20_50°C的滴點。WO 2005/039551公開了具有改善的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑制劑的固體藥物劑型。該劑型包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑和至少一種藥學上可接受的水溶性聚合物和至少一種藥學上可接受的表面活性劑的固體分散體，所述藥學上可接受的水溶性聚合物具有至少約50°C的Tg。優(yōu)選地，藥學上可接受的表面活性劑具有約4至約10的HLB值。US 2005/0208082公開了包含維生素E TPGS和亞油酸的混合物的增溶組合物。該增溶組合物用于在水相中分散親脂體。所述親脂體可以是治療上有效的親脂體，例如親脂性維生素、輔酶Q10、類胡蘿卜素、α-硫辛酸、必需脂肪酸。US 2005/0236236公開了用于施用疏水性藥物、特別是類固醇的藥物組合物。該藥物組合物包含疏水性藥物、維生素E物質和表面活性劑。該參考文獻宣稱在疏水性藥物和維生素E物質之間具有協(xié)同作用。人們一直需要開發(fā)提供合適的生物利用度和穩(wěn)定性的水溶性差的活性成分的改善的口服固體劑型。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種藥學上可接受的增溶組合物，其包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分(優(yōu)選分子量在200至6000范圍內的聚乙烯部分)的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。一般而言，生育酚基化合物是下式的化合物
權利要求
1.一種藥學上可接受的增溶組合物，其包含α)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。
2.權利要求1的增溶組合物，其中生育酚基化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
3.權利要求1的增溶組合物，其中烷撐二醇脂肪酸單酯是丙二醇單月桂酸酯。
4.權利要求1的增溶組合物，其中生育酚基化合物和烷撐二醇脂肪酸酯的重量比在9 :1至1: 9范圍內。
5.一種藥物劑型，其包含至少一種活性成分、至少一種藥學上可接受的聚合物和增溶組合物的熔融加工的混合物，所述增溶組合物包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。
6.權利要求5的劑型，其中生育酚基化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
7.權利要求5的劑型，其中烷撐二醇脂肪酸單酯是丙二醇單月桂酸酯。
8.權利要求5的劑型，其中生育酚基化合物和烷撐二醇脂肪酸酯的重量比在9 I至I 9范圍內。
9.權利要求5的劑型，其包含相對于熔融加工的混合物的重量而言約O.5-40%重量的所述活性成分、40-99%重量的所述藥學上可接受的聚合物、O. 5-20%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。
10.權利要求5的劑型，其包含相對于熔融加工的混合物的重量而言約15-40%重量的所述活性成分、40-70%重量的所述藥學上可接受的聚合物、4-20%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。
11.權利要求5的劑型，其包含相對于熔融加工的混合物的重量而言約O.5-15%重量的所述活性成分、60-99%重量的所述藥學上可接受的聚合物、O. 5-15%重量的所述增溶組合物和0-15%重量的添加劑。
12.權利要求5的劑型，其中活性成分是HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組八口 ο
13.權利要求12的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自由以下物質組成的組 (25，35，55)-5-0-0-(0-甲基4-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)_L_纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)_氨基)_氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)； (2S，3S，5S) -2- (2，6- 二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5- [2S- (1-四氫嘧啶_2_酮基)-3_甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)； N- (2 (R)-羥基-1⑶-茚滿基)-2 (R)-苯基甲基-4⑶-羥基-5-(1- (4- (3-吡啶基甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韋)； N-叔丁基-十氫-2- [2 (R)-羥基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉_3 (S)-甲酰胺(沙奎那韋)； ` 5 (S) -Boc-氨基-4 (S)-羥基-6-苯基-2 (R)苯基甲基-己?；?(L) -Val-(L) -Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?β -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羥基-4- 丁?；?，3-噻唑燒-4-叔丁基酰胺； 5-異喹啉氧基乙?；?β -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羥基-4- 丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺； [1S-[1R-(R-)，2S * ])-N' -[3-[[[(l，l-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]_2輕基-1-(苯基甲基)丙基]-2_[ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺； 安潑那韋(VX-478) ；DMP-323 ;DMP_450 ;AG1343(奈非那韋)； 阿扎那韋(BMS 232,632)； 替拉那韋； 帕利那韋； 達蘆那韋(TMC-114)；R0033-4649 ； 膦沙那韋(GW433908)；P-1946 ； [3-羥基-4-[2-羥基-4-[4-(嗎啉-4-基羰基甲氧基)苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丁基]氨基-1-苯基-丁燒-2-基]氨基甲酸叔丁酯(BMS 186, 318)；SC-55389a ；BILA 1906BS ； N-[3-[1-(2-羥基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺(替拉那韋，U-140690)； 或其組合。
14.權利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N- ((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2- (N- ((5-噻唑基)甲氧基_擬基)_氨基)氨基-1，6- 二苯基-3-輕基己燒(利托那韋)。
15.權利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?-氨基-3-羥基-5-[2S- (1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)。
16.權利要求13的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基_擬基)_氨基)_氨基_1，6-二苯基-3-輕基己燒(利托那韋)和(2S,3S,5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶_2_酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)的組合。
17.權利要求5的固體劑型，其中所述藥學上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
18.權利要求17的固體劑型，其中所述藥學上可接受的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
19.權利要求5的固體劑型，其包含至少一種選自流動調節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
20.權利要求5的固體劑型，其中熔融加工的混合物具有10°C或更高的Tg。
21.制備權利要求5的固體劑型的方法，其包括 a)制備所述活性成分、所述藥學上可接受的聚合物和所述增溶組合物的均質熔融物，和 b)使該熔融物固化，獲得固體分散體產品。
22.權利要求21的方法，其還包括粉碎所述固體分散體產品和將所述固體分散體產品壓制成片劑。
23.權利要求21的方法，其還包括粉碎所述固體分散體產品和將所述固體分散體產品填裝入膠囊殼中。
24.權利要求21的方法，其中在使熔融物固化之前將其成型為薄膜或泡沫。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學上可接受的增溶組合物和包含其的藥物劑型，所述的藥學上可接受的增溶組合物包含(i)至少一種具有聚烷撐二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一種烷撐二醇脂肪酸單酯或烷撐二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。該增溶組合物可用于制備藥物劑型，所述藥物劑型包含熔融加工的至少一種活性成分、至少一種藥學上可接受的聚合物的混合物。所述活性成分可以是HIV蛋白酶抑制劑。該增溶組合物提高了口服攝入后活性成分的生物利用度。
文檔編號A61P31/18GK103055316SQ20121027006
公開日2013年4月24日 申請日期2007年7月17日 優(yōu)先權日2006年7月19日
發(fā)明者J·羅森波格, J·布艾恩芭克, K·馬什, B·利佩爾德, C·施密特, U·蘭德爾 申請人:阿伯特有限及兩合公司