一種美羅培南原料藥、其制備方法及包含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種美羅培南原料藥，其特征在于，以重量百分比計，所述原料藥中美羅培南的含量為98.0%～101.0%，以無水物計算；所述原料藥的有關物質(zhì)中雜質(zhì)A、雜質(zhì)B均不大于0.25%；任何未知單個雜質(zhì)不大于0.05%；除A和B外其它雜質(zhì)總和不大于0.2%；丙酮殘留不大于500ppm。本發(fā)明還公開了一種注射用的美羅培南藥物組合物，該藥物組合物以本發(fā)明提供的美羅培南原料藥為活性成分，具有很好的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的美羅培南原料藥純度高、雜質(zhì)狀況清晰、溶媒殘留低、溶解性好、長期儲存穩(wěn)定性好，能夠保證藥品有效、安全。本發(fā)明工藝簡單、成本極低、工藝緊湊、控制簡單，適用于工業(yè)大規(guī)模無菌的美羅培南原料藥及藥物制劑生產(chǎn)。
【專利說明】一種美羅培南原料藥、其制備方法及包含其的藥物組合物
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種美羅培南原料藥、其制備方法、以及包含該美羅培南原料藥的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]美羅培南(Meropenem),化學名稱為(_)_ (4R, 5S, 6S) _3_[ (3S, 5S) _5_ ( 二甲基胺?；?-3_吡咯烷]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4_甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一種β -甲基碳青霉烯類抗生素，具有廣譜抗菌性并且可供注射，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎，其在常態(tài)下是以三水合物的形式存在的，CAS登記號為【119478~56~7】，具體結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種美羅培南原料藥，其特征在于，以重量百分比計，所述原料藥中美羅培南的含量為98.0%~101.0%，以無水物計算；有關物質(zhì)中雜質(zhì)A、雜質(zhì)B均不大于0.25% ;任何未知單個雜質(zhì)不大于0.05% ;除A和B外其它雜質(zhì)總和不大于0.2% ;丙酮殘留不大于500ppm ； 其中所述雜質(zhì)A為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美羅培南原料藥的制備方法，所述制備方法包括以下步驟: O使美羅培南粗品溶解在溫度為50°C~80°C的水中，再將所得溶液的溫度降至10°C~30°C得溶液I ;其中水與美羅培南粗品的重量比為10~20:1，優(yōu)選為13~16:1 ; 2)將經(jīng)步驟I)得到的溶液I在10°C~30°C下經(jīng)活性炭脫色后過濾，從而得到濾液II； 3)將經(jīng)步驟2)得到的濾液II的溫度降至0°C~20°C析晶，并養(yǎng)晶大于2小時；以及 4)向步驟3)的結(jié)晶體系中滴加丙酮，過濾得到美羅培南原料藥；其中丙酮與步驟I)所加水量的體積比為0.5~2.5:1，優(yōu)選為1.5~2.5:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中，以重量百分比計，所述美羅培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以無水物計算；雜質(zhì)A、雜質(zhì)B均不大于0.8% ；任何未知單個雜質(zhì)不大于0.3% ;除A和B外其它雜質(zhì)總和不大于3.0% ； 其中所述雜質(zhì)A為:
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)包括，將溶液I在15°C~25°C下經(jīng)采用美羅培南粗品重量1%~20%的活性炭脫色，從而得到濾液II ； 或者，步驟2)中，溶液通過活性炭過濾器在線過濾脫色。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)包括，將濾液II降溫至0°C~5°C析晶，并養(yǎng)晶3~20小時，優(yōu)選8~12小時，更優(yōu)選10~11小時； 優(yōu)選地，所述析晶和養(yǎng)晶為攪拌析晶和養(yǎng)晶，其中攪拌速度為100~200轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選110~130轉(zhuǎn)/分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)還包括，在析晶前向步驟2)得到的濾液II中添加美羅培南晶種； 其中添加晶種的溫度為0°C~20°C，優(yōu)選(TC~10°C;添加的晶種與美羅培南粗品的質(zhì)量比為1%:I~10%:1，優(yōu)選1%:I~2%:lo
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，滴加丙酮時控制濾液II的溫度為0°C~5°C ;優(yōu)選地，丙酮預冷至0°C~5°C再滴加。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，滴加完丙酮后先養(yǎng)晶15分鐘~2小時、優(yōu)選30分鐘~I小時再過濾； 優(yōu)選地，過濾后，將得到的濾餅用丙酮淋洗，在20°C~40°C下真空干燥。
9.一種美羅培南藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的美羅培南原料藥和藥學上可結(jié)合的輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的美羅培南藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可結(jié)合的輔料為無菌碳酸鈉，其中美羅培南原料藥與無菌碳酸鈉的重量比為1000:195~1000:222 ； 優(yōu)選地，所述藥物組合物為注射劑。
【文檔編號】A61P31/04GK103570719SQ201210271259
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月31日
【發(fā)明者】任鵬, 陳與華, 趙鵬, 孫萬鵬, 鄭君 申請人:深圳市海濱制藥有限公司, 新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司