專利名稱：一種恩諾沙星注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制劑領(lǐng)域，尤其是一種恩諾沙星注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩諾沙星(enrofloxacin, ERFX)為第三代喹諾酮類藥物，是動物專用抗菌藥,廣泛應(yīng)用于各種動物感染性疾病的預(yù)防和治療。恩諾沙星對大腸桿菌、沙門氏菌、克雷伯氏桿菌、巴氏桿菌、胸膜肺炎放線菌、丹毒桿菌、變形桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、化膿性棒狀桿菌、敗血波特氏桿菌、金黃色葡萄球菌、支原體、衣原體等均有良好作用。恩諾沙星可用于豬、牛、禽、犬、貓的敏感菌及支原體所致的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織感染性疾病。恩諾沙星是在喹諾酮類結(jié)構(gòu)的6位上引入了氟原子，增強了藥物與細(xì)菌靶位的親 和力、且擴(kuò)大了抗菌譜；1位上的環(huán)丙基能促進(jìn)藥物的組織滲透性。恩諾沙星在動物體內(nèi)代謝為環(huán)丙沙星來發(fā)揮抗菌活性。與其他喹諾酮類藥的抗菌機理相同，恩諾沙星以細(xì)菌的脫氧核糖核酸(DNA)酶為靶。細(xì)菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀(稱為超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶。藥物通過與細(xì)菌DNA回旋酶亞基A結(jié)合，抑制該酶的切割與連接功能，對染色體造成不可逆損害，阻止細(xì)菌細(xì)胞分裂而發(fā)揮抗菌作用。同時，它對細(xì)菌細(xì)胞壁有高度的滲透力，并破壞細(xì)菌的胞膜。因此，恩諾沙星是通過雙重抗菌作用來達(dá)到溶菌、殺菌目的。大量實驗證實，恩諾沙星對細(xì)菌、支原體等引起的疾病療效一般要優(yōu)于環(huán)丙沙星、諾氟沙星及抗生素類藥。恩諾沙星在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征為內(nèi)服及肌肉注射后吸收迅速；血中藥物濃度和組織藥物濃度的峰值均高于大多數(shù)病原菌和支原體MIC的幾倍至幾十倍，消除半衰期較長、體內(nèi)分布廣泛、表觀分布容積大。恩諾沙星可在吞噬細(xì)胞內(nèi)聚集，是血藥濃度2 8倍，自炎癥部位迅速釋放出來。很多研究表明，恩諾沙星在血清中的藥物濃度往往低于在其它組織中的濃度。由于該藥特殊的藥物力學(xué)特征，使畜禽專用的恩諾沙星成為治療深部組織感染、肺部感染(各種肺炎)和膿皮病的首選抗菌藥物。特別是其在肺和泌尿生殖道能達(dá)到高濃度，因此被廣泛應(yīng)用于治療動物的呼吸道疾病、泌尿生殖道感染和支原體病。恩諾沙星病原體的藥效和在動物體內(nèi)的藥動學(xué)特征上具有諸多優(yōu)越性，具有抗菌活性強、抗菌譜廣、口服吸收好、生物利用度高、組織分布廣、半衰期長、不易產(chǎn)生耐藥性、對其他抗菌藥的耐藥菌有效且不良反應(yīng)相對較少等特點，同時毒副作用較小?；诙髦Z沙星的諸多優(yōu)點，其在獸醫(yī)臨床具有很高的應(yīng)用價值。目前臨床病例多為混合感染，需配伍用藥，而目前恩諾沙星注射液均為堿性制劑或中性制劑，與很多酸性藥物無法聯(lián)合應(yīng)用，不利于臨床藥物配伍，制約了恩諾沙星注射液臨床應(yīng)用范圍；目前，雖然也存在酸性恩諾沙星注射液，但由于恩諾沙星的濃度較低，增加了給藥次數(shù)，提高了成本，浪費資源，而且制備方法也較為復(fù)雜。通過檢索，發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明申請相關(guān)的如下專利公開文獻(xiàn)I、一種恩諾沙星注射液及其制備方法(CN201010179923.X)，本發(fā)明注射液的pH為中性，包括10 20份的恩諾沙星，還包括抗氧化劑0. I 0. 5份，螯合劑0. I 0. 5份。本發(fā)明制成的恩諾沙星注射液的pH值為中性，這樣在動物注射使用時無刺激性，而且使注射液中恩諾沙星的含量提高到20%，大大增加了單次給藥的治療效果，同時制成的恩諾沙星注射液性狀穩(wěn)定，長期存放無結(jié)晶析出，是一種治療效果好、無刺激的注射液。2、一種酸性恩諾沙星注射液及其制備方法(CN201010582402. 9)，本發(fā)明涉及酸性恩諾沙星注射液及其制備方法。該注射液的組分包括恩諾沙星、鹽酸林可霉素、醋酸和苯甲醇，其中，恩諾沙星5g、醋酸適量I. 25g、苯甲醇1ml、鹽酸林可霉素0. 5%-5%和注射用水100ml，前述各組分份量可根據(jù)上述的物質(zhì)和溶液的明確比例而改變。該注射液制備方法，包括以下步驟取5g恩諾沙星加80-90ml注射用水，攪拌，加熱至50 60°C，放冷，加入
I.25g醋酸和Iml苯甲醇,攪拌均勻后,加入鹽酸林克霉素0. 5-5g,攪拌時溶解,最后用注射用水加至IOOml ;灌裝、高壓滅菌即得。通過對比，本發(fā)明申請與上述專利公開文獻(xiàn)有本質(zhì)的不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種弱酸性的高濃度恩諾沙星注射液及其制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 21 25份；乳酸5 15份；亞硫酸氫鈉0. I 0. 5份；注射用水 59. 5 73. 9份。而且，所述的恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 21份；乳酸9份；亞硫酸氫鈉0. 2份；注射用水 69. 8份。而且，所述的恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 25份；乳酸15份；亞硫酸氫鈉 0. 5份；注射用水 59. 5份。而且，所述恩諾沙星注射液的pH為5. 0 6. 9。而且,所述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id給藥I 2次，連續(xù)用藥2 3d。上述的恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取用于溶解的注射用水；⑵按重量份數(shù)向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解；⑶按重量份數(shù)向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星，攪拌均勻；⑷按重量份數(shù)向步驟⑶溶液中加入乳酸，攪拌至溶液澄清；
(5)向步驟(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，過濾、滅菌，即得恩諾沙星注射液。本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是I、本發(fā)明恩諾沙星注射液為弱酸性，可以與大多數(shù)酸性藥物配伍應(yīng)用，大大地擴(kuò)大了恩諾沙星注射液的臨床應(yīng)用范圍。2、本發(fā)明所制備的恩諾沙星注射液中恩諾沙星的濃度高，達(dá)到了 21 25%，可降低單次給藥劑量，減少了對動物的刺激和傷害；而且，該注射液的pH為5. 0 6. 9，與機體肌肉組織PH范圍相同，刺激性小、臨床使用安全、療效確切、質(zhì)量可控。3、本發(fā)明制備方法配方科學(xué)、各組分原料易得，且成本低廉，療效優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品，整個制備工藝簡單可行，適于現(xiàn)代化的規(guī)模生產(chǎn)。


圖I為本發(fā)明恩諾沙星對照品的色譜圖(0. 2 U g/mL)；圖2為本發(fā)明空白血漿色譜圖；圖3為本發(fā)明空白血漿添加藥物色譜圖(0. 5 u g/mL)；圖4為本發(fā)明實測血漿樣品色譜圖；圖5為本發(fā)明豬單劑量肌注恩諾沙星注射液的藥時曲線圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。需要說明的是本專利申請中如無特殊說明，所使用的方法均為常規(guī)方法；所使用的各個組分均為市售產(chǎn)品。一種恩諾沙星注射液，包括主藥、助溶劑、抗氧化劑及注射用水，其中主藥的組成原料藥及重量份數(shù)為恩諾沙星 21 25 ;助溶劑組成原料及重量份數(shù)為乳酸5 15 ;抗氧化劑組成原料及重量份數(shù)為亞硫酸氫鈉0. I 0. 5 ;注射用水的重量份數(shù)為59. 5 73. 9。上述恩諾沙星注射液的pH為5. 0 6. 9。上述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id給藥I 2次，連續(xù)用藥2 3d。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取溶解用各種藥劑的注射用水；⑵加入抗氧化劑，攪拌至完全溶解；⑶加入主藥，攪拌均勻；⑷加入助溶劑，攪拌至溶液澄清；(5)加剩余的注射用水至全量，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
實施例I一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 21g ；乳酸5g ；亞硫酸氫鈉0. Ig ;注射用水 73. 9g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水； ⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. lg，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星21g，攪拌均勻；(4)向步驟(3)溶液中加入乳酸5g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例2一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 22g ；乳酸8g ；亞硫酸氫鈉 0. 2g ；注射用水 69. 8g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 2g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星22g，攪拌均勻；⑷向步驟⑶溶液中加入乳酸8g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例3一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 23g ；乳酸IOg ；亞硫酸氫鈉 0. 2g;注射用水 66. 8g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 2g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星23g，攪拌均勻；⑷向步驟(3)溶液中加入乳酸10g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
實施例4一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星 24g;乳酸12g;
亞硫酸氫鈉0.4g;注射用水 63. 6g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 4g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星24g，攪拌均勻；⑷向步驟(3)溶液中加入乳酸12g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例5一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星25g;乳酸15g;亞硫酸氫鈉 0.5g;注射用水59. 5g。上述恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下⑴稱取50g注射用水；⑵向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉0. 5g，攪拌至完全溶解；⑶向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星25g，攪拌均勻；(4)向步驟(3)溶液中加入乳酸15g，攪拌至溶液澄清；(5)向步驟⑷溶液中加剩余注射用水至100g，過濾、分裝、滅菌，即得恩諾沙星注射液。實施例6本發(fā)明恩諾沙星注射液對豬大腸桿菌病的臨床療效試驗。(一)材料及方法I、實驗材料試驗藥物實施例5的恩諾沙星注射液，肌肉注射，每日I次，連用三日；對照藥物恩諾沙星注射液(拜有利):批號KP06H8U，含量5%，拜耳(四川)動物保健有限公司；2、試驗動物山東省濟(jì)寧市某養(yǎng)豬場，30頭已經(jīng)確診為大腸桿菌病感染的豬，發(fā)病日齡80天。3、試驗方法將自然發(fā)病的30頭豬，分成I、II、111三組，每組10頭豬，按表I分別對實驗組豬進(jìn)行肌肉注射給藥。每次用藥前測量直腸體溫，觀察并記錄臨床癥狀。觀察期為15d，并對每頭豬進(jìn)行試驗前后的稱重及體況觀察。表I試驗豬分組及給藥方案表
權(quán)利要求
1.一種恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數(shù)如下 恩諾沙星 21 25份； 乳酸5 15份； 亞硫酸氫鈉0. I 0. 5份； 注射用水 59. 5 73. 9份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數(shù)如下 恩諾沙星 21份； 乳酸9份； 亞硫酸氫鈉0.2份； 注射用水 69. 8份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于其組成成份及重量份數(shù)如下 恩諾沙星 25份； 乳酸15份； 亞硫酸氫鈉 0. 5份； 注射用水 59. 5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的恩諾沙星注射液，其特征在于所述恩諾沙星注射液的pH為5.0 6. 9。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的恩諾沙星注射液，其特征在于所述恩諾沙星注射液的用法及用量為按照2. 5mg/kg b. w.肌肉注射，Id給藥I 2次，連續(xù)用藥2 3d。
6.一種如權(quán)利要求I至5任一項所述的恩諾沙星注射液的制備方法，其特征在于步驟如下 ⑴稱取用于溶解的注射用水； ⑵按重量份數(shù)向步驟⑴溶液中加入亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解； ⑶按重量份數(shù)向步驟⑵溶液中加入恩諾沙星，攪拌均勻； ⑷按重量份數(shù)向步驟⑶溶液中加入乳酸，攪拌至溶液澄清； (5)向步驟(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，過濾、滅菌，即得恩諾沙星注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種恩諾沙星注射液，其組成成份及重量份數(shù)如下恩諾沙星21～25份；乳酸5～15份；亞硫酸氫鈉0.1～0.5份；注射用水59.5～73.9份。本發(fā)明恩諾沙星注射液為弱酸性，可以與大多數(shù)酸性藥物配伍應(yīng)用；恩諾沙星的濃度高，達(dá)到了21～25%，可降低單次給藥劑量，減少了對動物的刺激和傷害；而且，該注射液的pH為5.0～6.9，與機體肌肉組織pH范圍相同，刺激性小、臨床使用安全、療效確切、質(zhì)量可控，療效優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品，整個制備工藝簡單可行，適于現(xiàn)代化的規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/04GK102772359SQ201210274300
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月2日
發(fā)明者余貴菊, 焦小軍, 王勇, 王建, 程雪嬌 申請人:挑戰(zhàn)(天津)動物藥業(yè)有限公司