專利名稱：注射用美洛西林鈉的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種注射用美洛西林鈉的藥物組合物及其制備方法，涉及一種注射用美洛西林鈉納米粒注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
美洛西林(Azlocillin)該品為半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對大腸 埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強于羧芐西林、氨芐西林；對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強于羧芐西林和磺芐西林；對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優(yōu)越。對脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌具有較好抗菌作用。該品體外試驗表明其對細菌所產(chǎn)生的(內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。該品與慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用有顯著協(xié)同作用。經(jīng)檢索當前國家專利局并未有公開關(guān)于美洛西林鈉納米粒注射劑及其制備方法的相關(guān)專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型注射用美洛西林鈉藥物組合物，即美洛西林鈉納米粒注射齊 ，該注射劑具有復(fù)溶性好，穩(wěn)定性優(yōu)、載藥量高等優(yōu)點。本發(fā)明的目的是提供一種美洛西林鈉納米粒注射劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述注射劑的制備方法。具體的說，本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉注射劑，該注射劑由美洛西林鈉、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定性、賦形劑組成；其中，各組分重量份數(shù)為
美洛西林鈉 I份 載體材料 3 10份 表面穩(wěn)定性 O. 03 O. I份 賦形劑2 8份。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為
美洛西林鈉 I份 載體材料 4 6份 表面穩(wěn)定新 O. 04 O. 06份 賦形劑4 6份。本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為美洛西林鈉 I份 載體材料 5份 表面穩(wěn)定新 O. 05份 賦形劑5份。本發(fā)明提供的美洛西林鈉注射劑中，其中，載體材料選自氰基丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸甲酯，優(yōu)選地，選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯中的一種，最優(yōu)選地，選自氰基丙烯酸正丁酯。在本發(fā)明提供的美洛西林鈉注射劑中，其中，表面穩(wěn)定劑選自陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定性及非離子型表面穩(wěn)定劑。優(yōu) 選地，所述的陰離子表面穩(wěn)定劑選自十~■燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十_■燒基橫酸納、十八燒基硫酸納、_■己基琥珀酸磺酸鈉、肝膽酸鈉、牛黃膽酸鈉所述的陽離子表面活性劑選自苯扎溴銨，、苯扎氯銨、聚丁胺、溴化聚乙丁烯酸甲酯三甲基銨溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、氯化二甲基銨、溴化四丁基銨；所述的兩性離子表面穩(wěn)定劑型選自腦磷脂、磷脂酰膽堿、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、糖脂、中性酯、膽固醇；所述的非離子型表面穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇、聚乙二醇、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇棕櫚酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、右旋糖酐、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、芐澤30、芐澤35、泊洛沙姆；最優(yōu)選地，所述表面穩(wěn)定劑選聚乙二醇、泊洛沙姆。在本發(fā)明提供的美洛西林鈉注射劑中，其中，賦形劑選自水解明膠，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種，優(yōu)選地，選自乳糖膠或甘露醇。本發(fā)明提供的美洛西林鈉注射劑，通過光分散法測定，其有效平均粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計，至少50%的美洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉納米粒注射劑，該注射劑由美洛西林鈉、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定劑、賦形劑組成；其中，各組分重量分數(shù)為
美洛西林鈉 I份 載體材料3 10份
表面穩(wěn)定劑 O. 03 O. I份 賦形劑2 8份。而且，所述的美洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計，至少50%的美洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。美洛西林鈉 I份載體材料4 6份
表面穩(wěn)定劑 O. 04 O. 06份 賦形劑4 6份。而且，所述的美洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計，至少50%的美洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。 在本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種美洛西林鈉注射劑，其中，各組分重量份數(shù)為
美洛西林 I份 載體材料 5份 表面穩(wěn)定劑 O. 05份 賦形劑5份。而且，所述的美洛西林鈉納米粒注射劑，通過光分散法，其有效粒度為10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.這里，所述有效平均粒度表示基于重量計，至少50%的美洛西林鈉顆粒的粒度小于有效平均值，即通過上述技術(shù)測量，為10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本發(fā)明的實施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的美洛西林鈉的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。另一方面，本發(fā)明提供的上述美洛西林鈉注射劑的制備方法，將美洛西林鈉、穩(wěn)定劑在注射用水中混合，調(diào)節(jié)PH值，后加入載體材料和賦形劑溶解，得美洛西林鈉納米粒溶液，將其分裝于西林瓶中，在采用冷凍干燥工藝值得納米粒注射劑。本發(fā)明提供的美洛西林鈉納米注射劑的制備方法，包括如下步驟
⑴將美洛西林鈉、穩(wěn)定劑加入注射用水中，攪拌使溶解，以酸調(diào)節(jié)pH值至I. O 3. O ;⑵向上溶液中加入載體材料，室溫攪拌4 6h，加入賦形劑攪拌使溶解，以堿調(diào)節(jié)pH值至 6. O 8. O ;
(3)采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，用冷凍干燥機凍干，在用無菌膠塞封口，最后在用無菌鋁蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。本發(fā)明提供的一種美洛西林鈉納米粒注射液的制備方法，其中，步驟⑴所述的酸選自鹽酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、檸檬酸；優(yōu)選地為鹽酸、硫酸、碳酸。本發(fā)明提供的一種美洛西林鈉納米粒注射液的制備方法，其中，步驟⑵所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉；優(yōu)選地為碳酸氫鈉、氫氧化鈉。與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明提供的美洛西林鈉納米粒制劑及其制備方法，具有以下優(yōu)點
I、穩(wěn)定性好本發(fā)明提供的美洛西林鈉，是將其包裹和吸附在納米載體材料中，其活性成分得到有效保護，故穩(wěn)定性較優(yōu)于市售品。加速6月和長期穩(wěn)定性考察結(jié)果也表明溶液顏色、PH值、有關(guān)物質(zhì)、、含量均沒有明顯變化，包封率小，極大地提高了藥物穩(wěn)定性。2、制備簡單本發(fā)明納米粒溶液制備工藝簡單，不需要添加任何有機溶劑，在常溫條件下注射用水中即可完成，更適應(yīng)于工業(yè)化大生產(chǎn)。3、復(fù)溶性好，保存范圍廣，冷凍干燥技術(shù)的采用有效的避免了聚合材料的降解、藥物泄露或藥物降解，使藥品保存條件范圍更廣，并且冷凍干燥前加入賦形劑使本品的復(fù)溶性好，復(fù)溶后藥物各種理化性質(zhì)與凍干前基本相同。
具體實施例方式通過以下具體實施例進一步說明本發(fā)明，但并不受以下實施例的限制。實施例I美洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
美洛西林鈉600g
氰基丙烯酸正丁酯 700g 聚乙二醇7g
乳糖500g。制備工藝
⑴將200g美洛西林鈉、7g聚乙二醇加入到2. 4L注射用水中，攪拌使溶解，用硫酸調(diào)節(jié)pH 至 2. O 3. O ;
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入700g氰基丙烯酸正丁酯，室溫攪拌6h后，加入乳糖500g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. O 6. O ;
⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。實施例2美洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
美洛西林鈉200g
氰基丙烯酸丙酯 600g 聚乙二醇6g
甘露醇600g。制備工藝
(I)將200g美洛西林鈉、6g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解，用甲酸調(diào)節(jié)pH至 2. O 3. O ;
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸丙酯，室溫攪拌5h后，加入甘露醇600g,在繼續(xù)攪拌至完全溶解,用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4. O 7. O ;
⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在-40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。實施例3美洛西林鈉納米粒注射劑的制備處方100瓶
美洛西林鈉200g
氰基丙烯酸正丁酯600g 泊洛沙姆6g
葡萄糖600g。制備工藝
⑴將IOOg美洛西林鈉、5g泊洛沙姆加入到2L注射用水中 ，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 I. O 2. O ;
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸正丁酯，室溫攪拌5h后，加入葡萄糖600g，在繼續(xù)攪拌至完全溶解，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4. O 7. O ;
⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。實施例4美洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
美洛西林鈉200g
氰基丙烯酸甲酯 600g 聚乙二醇6g
甘露醇600g。制備工藝
(I)將200g美洛西林鈉、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 I. O 2. O ;
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸甲酯，室溫攪拌4h后，加入甘露醇600g，在繼續(xù)攪拌至完全溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. O 7. O ;
⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；
⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。實施例5美洛西林鈉納米粒注射劑的制備 處方100瓶
美洛西林鈉200g
氰基丙烯酸異丁酯 500g 聚乙二醇5g
葡萄糖500g。制備工藝
(I)將200g美洛西林鈉、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2. O 3. O ;
⑵將上述溶液在攪拌下，向其中加入500g氰基丙烯酸異丁酯，室溫攪拌5h后，加入葡萄糖500g，在繼續(xù)攪拌至完全溶解，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4. O 7. O ;
⑶將上述溶液采用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液；⑷將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，在-40°C -50°C預(yù)凍3h后，用冷凍干燥機凍干，后以無菌膠塞封口，在用無菌鋁蓋扎蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林鈉納米粒注射劑。實施例6美洛西林鈉納米粒注射劑粒徑檢測
方法取本發(fā)明制備的納米粒制劑，加水溶解成每Iml含Img的溶液，用激光散射粒度儀測定。結(jié)果實施例I 5制備的美洛西林鈉納米粒制劑為圓球狀，粒徑分布均勻，結(jié)果見表I :
表I、美洛西林鈉納米粒注射劑粒徑檢測
權(quán)利要求
1.一種美洛西林藥物組合物，其為美洛西林納米粒注射劑，其中，所述的注射劑由美洛西林、納米粒載體材料、表面穩(wěn)定劑、賦形劑組成，其中，各組分重量份數(shù)為 美洛西林I份 載體材料3-10份 表面穩(wěn)定劑O. 03-0. I份 賦形劑2-8份 這里所述載體材料為氰基丙烯酸烷酯所述的氰基丙烯算烷酯選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯，氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯中的一種；所述表面穩(wěn)定劑為非離子型表面穩(wěn)定劑；所述的非離子型表面穩(wěn)定劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的美洛西林藥物組合物，其中各組分重量份數(shù)為 美洛西林I份 載體材料4-6份 表面穩(wěn)定劑O. 04-0. 06份 賦形劑4-6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美洛西林藥物組合物，其中各組分重量份數(shù)為 美洛西林I份 載體材料5份 表面穩(wěn)定劑O. 05份 賦形劑5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一權(quán)利要求所述的美洛西林藥物組合物，其中所述賦形劑選水解明膠、甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的美洛西林藥物組合物，其中所述的賦形劑選自乳糖或山梨醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一權(quán)利要求所述的美洛西林藥物組合物，其中通過光分散法測定，其有效平均粒度為10-200nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的美洛西林藥物組合物，其中至少80%的美洛西林的粒度小于有效平均值。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的美洛西林藥物組合物，其中至少95%的美洛西林的粒度小于有效平均值。
9.權(quán)利要求I至8中任一權(quán)利要求所述美洛西林藥物組合物的制備方法，包括如下步驟 (1)將美洛西林鈉、穩(wěn)定劑加入注射用水中，攪拌使溶解，以酸調(diào)節(jié)PH值至I.0-3. O ; (2)向上述溶液中加入載體材料，室溫攪拌4-6h，加入賦形劑攪拌使溶解，以堿調(diào)節(jié)PH值至 6. 0-8. O ； (3)采用O.22Mffl微孔濾膜過濾，得到美洛西林鈉納米粒溶液； (4)將上述溶液分裝至滅菌后的西林瓶中，用冷凍干燥機凍干，無菌膠塞封口，最后在用無菌鋁蓋進行扎蓋密封，得到美洛西林納米粒注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種美洛西林鈉的藥物組合物，即一種美洛西林鈉納米粒注射劑，它由美洛西林鈉、載體材料、穩(wěn)定劑和賦形劑組成，且所述納米粒的有效平均粒度為10～200nm。本發(fā)明開公開了注射劑的制備方法，即通過美洛西林鈉、穩(wěn)定劑在注射用水中混合，調(diào)節(jié)pH值，后加入載體材料和賦形劑，得美洛西林鈉納米粒注射劑具有復(fù)溶性好，穩(wěn)定性優(yōu)、載藥量高等優(yōu)勢，本工藝適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/10GK102871962SQ20121030066
公開日2013年1月16日 申請日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者魏雪紋, 李強 申請人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司