專利名稱：天然五環(huán)三萜類化合物在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然五環(huán)三萜類化合物作為藥物的新用途，所述化合物是分離自植物。這些化合物表現(xiàn)出對(duì)凝血因子Xa(FXa)的直接抑制作用。另一方面，本發(fā)明涉及五環(huán)三萜類化合物，它們的藥物上可接受的鹽或酯，及其藥物學(xué)上可接受的組合物，它們?cè)诓溉閯?dòng)物中用作有效和特異性的抗凝劑用于各種心腦血管疾病的預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
血栓形成是心血管疾病發(fā)病率和死亡率高的重要原因，包括急性冠脈綜合征(ACS)(即不穩(wěn)定型心絞痛心肌梗死)，心源性猝死，周邊動(dòng)脈閉塞，缺血性中風(fēng)，下肢深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(Wong PC, et al. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2011,31:478-492)?？鼓幬?anticoagulants)被廣泛用于靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。傳統(tǒng)的抗凝藥主要為普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)和華法林(warfarin)。在過去的半個(gè)世紀(jì)中華法林作為唯一的口服抗凝劑而成為預(yù)防血栓的一線藥物。在20世紀(jì)90年代初的幾次大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明華法林在預(yù)防房顫病人的血栓方面優(yōu)于大多數(shù)抗血小板藥物，從此華法林變成了金標(biāo)準(zhǔn)。然而，在臨床實(shí)踐中，其藥理特征存在許多限制，例如其狹窄的治療窗，起效和失效緩慢，抗凝強(qiáng)度被含維生素K的食物減弱，和許多藥物有相互作用有時(shí)會(huì)引起出血并發(fā)癥而需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，肝素和普通肝素為非胃腸道給藥，容易導(dǎo)致出血也需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量。(Atarashi
H,et al. Circulation Journal, 2011, 75:1819-1820)。傳統(tǒng)的抗凝藥均為凝血因子的間接抑制劑，均作用于多個(gè)凝血因子。這些缺點(diǎn)給病人和醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來諸多不便，頻繁地臨床檢測(cè)費(fèi)用昂貴。亟待研發(fā)新一代安全、有效、使用方便的抗凝藥物。FXa處在內(nèi)外源凝血途徑交匯的中心位置，又處在凝血酶的上游，由于在凝血酶原酶復(fù)合物催化凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶的過程中還存在生物信號(hào)的放大，因此Xa因子抑制劑可能較凝血酶抑制劑更為有效(TurpieAGG, et, al. Arteriosclerosis, thrombosis, andvascular biology, 2007，27:1238-1247)。研究結(jié)果也表明FXa抑制劑通過降低凝血酶的生成產(chǎn)生抗凝效果，這樣減少了凝血酶介導(dǎo)的凝血作用和對(duì)血小板的激活而不影響已經(jīng)存在的凝血酶活性(Leadley RJ, et, al. Current topics in medicinal chemistry, 2001,1:151-159)。FXa與凝血酶相比具有相對(duì)緩慢激活的動(dòng)力學(xué)，治療和出血的平衡更易于掌握。FXa也不能直接活化血小板，對(duì)凝血瀑布也不存在正反饋?zhàn)饔谩Ｒ虼?，抑制FXa被公認(rèn)為抗凝治療的理想祀標(biāo)(Cabral KP, et, al. Nature Reviews Cardiology, 2012,19)。FXa抑制劑成為抗凝劑研究的新熱點(diǎn)。1987年從美洲水蛭分得第一個(gè)天然的FXa抑制劑Antistasin，為119個(gè)氨基酸的多肽，動(dòng)力學(xué)研究顯示它是一個(gè)緩慢的，緊密結(jié)合的，高效的FXa抑制劑(抑制常數(shù)KiO. 3 -
0.6nM)。稍后從毛白鈍緣軟蜱中分得另一直接FXa抑制劑TAP，為60氨基酸的多肽，也是緩慢地和FXa緊密結(jié)合(Ki為0. 6nM)。這兩個(gè)天然的或其重組合成產(chǎn)物在動(dòng)物凝血過程模型中的抗凝血作用和那些直接凝血酶抑制劑及間接凝血酶或間接FXa抑制劑(UHO比較，結(jié)果顯示直接FXa抑制劑也許是一個(gè)對(duì)抗凝血更有效的途徑，而且可以提供一個(gè)更廣闊的治療窗口，特別是考慮到基本的止血過程。這一系列結(jié)果鼓舞人們開始對(duì)FXa專一性的、小分子直接抑制劑的研究。早期合成的小分子抑制劑如DX-9065a、YM60828等，DX_9065a能和FXa迅速直接地可逆地結(jié)合(Ki為41nM)，但生物利用度極低。后來磺達(dá)肝癸鈉(戊多糖，F(xiàn)Xa間接抑制劑)為選擇性FXa抑制劑具有臨床有效的抗凝作用提供了直接證據(jù)，促使人們對(duì)早期的小分子抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、貝曲西班(Betrixaban)、伊多塞班(Edoxaban)、奧米沙班(Otamixaban)、非德沙班(Fidexaban)等(結(jié)構(gòu)式見圖2)。其中利伐沙班和阿哌沙班分別于2008和2011年在歐洲和美國(guó)上市?？诜行У腇Xa因子抑制劑其化學(xué)結(jié)構(gòu)都帶有肽的特征，其藥效團(tuán)模型分子中均有一個(gè)肽鍵，這增加了藥物的不穩(wěn)定性。多數(shù)化合物具有強(qiáng)堿性基團(tuán)(脒或胍)，導(dǎo)致口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)很差。進(jìn)一步研究表明，脒基高度偏堿可能是脒類物質(zhì)影響心血管功能(如降低血壓和心率)副作用的原因。為了避免其副作用常在此類化合物中引人酸性的羧基可降低整個(gè)分子的堿度。這就仍然需要顯示出合適的藥理活性強(qiáng)度和藥物 代謝特色的抗凝物質(zhì)。需要具有不同于先前發(fā)現(xiàn)的化合物的橋基和官能團(tuán)的組合的化合物。五環(huán)三萜類化合物廣泛存在與植物界，是許多中藥的主要有效成分，如人參、牛膝、夏枯草、女貞子等。五環(huán)三萜類化合物的制備方法包括從植物中提取純化和以苷元半合成制備方法等。已有 CN00123317. 3 !Synthetic Communication, 1997,，2:1607-1612 ;等等專利和文獻(xiàn)
報(bào)道。苷元多數(shù)有商品供應(yīng)。五環(huán)三萜類化合物上市藥主要有齊墩果酸、甘草次酸等用于肝炎的治療。目前，一些五環(huán)三萜類化合物已被報(bào)道具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及抗AIDS的作用(中國(guó)新藥雜志，2004，6 :1098-1102)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了天然五環(huán)三萜類化合物用于制備直接抑制FXa從而產(chǎn)生抗凝作用的藥物的用途。具體而言，是一類不同于以往合成的FXa抑制劑的化合物類型。這些化合物還適合用于預(yù)防或治療血栓栓塞性疾病。本發(fā)明所述的抗凝化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和溶劑化物和水合物以及藥物制劑具有高活性和選擇性。所述化合物及鹽或酯本身也可以是前藥，僅通過代謝作用被活化。本發(fā)明還涉及包含上述化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還描述了這些活性成分在預(yù)防或治療血栓栓塞病癥的應(yīng)用。本發(fā)明涉及下述化學(xué)式的化合物
權(quán)利要求
1.具有以下化學(xué)式所代表的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，
2.如權(quán)利要求I所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為制備的為治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物中血栓性疾病的藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為所述的藥物中還包含可藥用的載體和/或助劑物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求2所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為制備的為治療和預(yù)防人類心血管疾病或血栓病癥的藥物。
5.如權(quán)利要求3所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為制備的為治療和預(yù)防人類心血管疾病或血栓病癥的藥物。
6.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酷在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為用途為治療和預(yù)防由感染或外科手術(shù)引起的有關(guān)近側(cè)血管和深血管血栓形成的并發(fā)癥。
7.如權(quán)利要求4所述的天然五環(huán)三萜類化合物及其生理上可接受的鹽或酯在制備抑制凝血因子Xa活性藥物中的用途，其特征為制備的藥物治療和應(yīng)用的疾病包括 急性冠脈綜合癥、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成導(dǎo)致的腦血管綜合癥、栓塞性中風(fēng)、血栓形成性中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜閉塞性血栓、血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作有關(guān)的血栓形成并 發(fā)癥以及與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，以及包含該類型化合物的藥物組合物。該類化合物可以從多種植物，特別是從牛膝、澤蘭、白樺、女貞子、甘草等分離得到。本發(fā)明涉及的五環(huán)三萜類化合物基于對(duì)凝血因子Xa的抑制，所述含有五環(huán)三萜類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯可以有效地作為抗凝血藥用于治療血栓栓塞。本發(fā)明還涉及該類化合物或其生理上可接受的鹽或酯能夠通過因子Xa活性的抑制加以治療或預(yù)防的疾病如血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)防中的用途以及用于此類疾病的藥劑的制備中的使用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有五環(huán)三萜類化合物或其生理上可接受的鹽或酯和一起混合或結(jié)合的惰性載體的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102846644SQ201210315729
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月30日
發(fā)明者李友賓, 沈舒, 王瓊 申請(qǐng)人:江蘇省中醫(yī)藥研究院