專利名稱：阿苯達(dá)唑分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及ー種阿苯達(dá)唑分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
寄生蟲(chóng)(parasite)是指ー種生物，將其一生的大多數(shù)時(shí)間居住在另外ー種動(dòng)物(稱為宿主或寄主(host))上，同時(shí)，對(duì)被寄生動(dòng)物造成損害。醫(yī)學(xué)上把寄生蟲(chóng)引起的疾病稱為“寄生蟲(chóng)病”。其特征為，寄生在宿主或寄主(host)體內(nèi)或附著于體外以獲取維持其生存、發(fā)育或者繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)或者庇護(hù)的一切生物?；紫x(chóng)病是蛔蟲(chóng)寄生在人體腸道所引起的疾病。蛔蟲(chóng)卵污染泥土、水或食物，如果人吃了被污染的食物就會(huì)患病。兒童喜歡玩 泥土，如果手上沾了蛔蟲(chóng)卵，飯前不洗手，就易患上蛔蟲(chóng)病?；紫x(chóng)病人多沒(méi)有癥狀，有的常伴有臍周陣發(fā)性疼痛，有的食欲不好，有的食欲很好卻日漸消瘦，有的伴有腹瀉，大便中帶有不消化的食物并排出蛔蟲(chóng)；有的發(fā)低熱，煩躁不安，晚上易驚醒、磨牙，蛔蟲(chóng)的幼蟲(chóng)在人體內(nèi)的整個(gè)移行過(guò)程中，可對(duì)腸、肝、肺、微血管及淋巴組織等引起機(jī)械性損傷，或因幼蟲(chóng)本身及代謝產(chǎn)物作為抗原，誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。重度感染時(shí)，幼蟲(chóng)可進(jìn)入體循環(huán)，侵入多個(gè)器官，引起異位損害。成蟲(chóng)是蛔蟲(chóng)病的主要致病階段①、奪取營(yíng)養(yǎng)、影響吸收、變態(tài)反應(yīng)、并發(fā)癥及異位寄生，導(dǎo)致腸梗阻，以及膽道、胰管、闌尾等蛔蟲(chóng)癥，嚴(yán)重時(shí)可以致命。此類疾病多采用西藥治療，臨床上首選咪唑類驅(qū)蟲(chóng)藥如丙硫咪唑(阿苯達(dá)唑)、甲苯咪唑、左旋咪唑，其次為噻嘧啶或哌嗪。阿苯達(dá)唑?yàn)橐桓咝У投镜膹V譜驅(qū)蟲(chóng)藥，系苯并咪唑類衍生物，又稱丙硫咪唑，腸蟲(chóng)清(zentel)。臨床可用于驅(qū)蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和線蟲(chóng)等。其在體內(nèi)迅速代謝為亞砜、砜醇和2-胺砜醇。對(duì)腸道線蟲(chóng)選擇性及不可逆性地抑制寄生蟲(chóng)腸壁細(xì)胞胞漿微管系統(tǒng)的聚合，阻斷其對(duì)多種營(yíng)養(yǎng)和葡萄糖的攝取吸收，導(dǎo)致蟲(chóng)體內(nèi)源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻止三磷酸腺苷的合成，致使蟲(chóng)體無(wú)法生存和繁殖。與甲苯咪唑相似，阿苯達(dá)唑還可引起蟲(chóng)體腸細(xì)胞胞漿微管變性，并與其微管蛋白結(jié)合，造成細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸堵塞，致使高爾基體內(nèi)分泌顆粒積聚，胞漿逐漸溶解，吸收細(xì)胞完全變性，引起蟲(chóng)體死亡。阿苯達(dá)唑有完全殺死鉤蟲(chóng)卵和鞭蟲(chóng)卵及部分殺死蛔蟲(chóng)卵的作用。除可殺死驅(qū)除寄生于動(dòng)物體內(nèi)的各種線蟲(chóng)外，對(duì)絳蟲(chóng)及囊尾蝴亦有明顯的殺死及驅(qū)除作用。目前，市面上公開(kāi)銷售的阿苯達(dá)唑主要有片劑、膠囊劑、顆粒劑、ロ服乳劑、干糖漿和糖丸六種劑型。片劑主要有普通素片、薄膜衣片、咀嚼片三種規(guī)格。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)主要以生產(chǎn)阿苯達(dá)唑片(規(guī)格為普通素片或薄膜衣片)、阿苯達(dá)唑膠囊、阿苯達(dá)唑顆粒劑、阿苯達(dá)唑ロ服乳劑為主。一般來(lái)說(shuō)，片劑、膠囊、顆粒劑等普通劑型本身就具有生物利用度低的不利因素，更何況阿苯達(dá)唑又是ー種不溶于水的物質(zhì)，制成片劑、膠囊、顆粒劑等會(huì)導(dǎo)致其在腸道內(nèi)吸收更加緩慢，從而更加降低了其生物利用度。分散片是指在水中能迅速崩解均勻分散片的片劑，又稱水分散片，系指在水中能迅速崩解均勻分散均勻粘性混懸液的片劑，是ー種速溶速效的優(yōu)良新劑型，有“固體ロ服液”的美譽(yù)。其劑型特點(diǎn)是，制備エ藝條件簡(jiǎn)單易行，吸收起效快，生物利用度高，攜帯服用方便，即可直接吞服、含服、咀嚼，亦可快速分散在溫水、牛奶或果汁中服用。其同時(shí)具有片齊U、顆粒劑、干混懸劑、干糖漿劑的優(yōu)點(diǎn)。分散片的服用方法多樣，可直接吞服(具有咀嚼片、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn))；含服(具有含片的優(yōu)點(diǎn))；咀嚼服用(具有顆粒劑、干糖漿劑的優(yōu)點(diǎn))；投入溫水、牛奶或果汁中，攪拌成混懸狀態(tài)后服用(三分鐘內(nèi)即可全部溶解，具有顆粒齊U、干糖漿劑的優(yōu)點(diǎn))，尤其適合老、幼和吞服困難的患者。并且與其它膠囊、片劑相比，生物利用度較高?，F(xiàn)有技術(shù)中，還未發(fā)現(xiàn)有將阿苯達(dá)唑制成分散片的技術(shù)存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種顯著提高阿苯達(dá)唑生物利用度，提高治療療效，使不同的患者選擇不同的服用方式，提高患者依從性的阿苯達(dá)唑分散片；本發(fā)明的另一目的是提供上述阿苯達(dá)唑分散片的制備方法。一種阿苯達(dá)唑分散片，其特征在于該分散片是由下述重量配比的原料組成阿苯達(dá)唑200g，崩解劑50 160g，稀釋劑18 118g，表面活性劑2 12g，甜味劑6 30g，助流劑3 12g，潤(rùn)滑劑I 4g。所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述稀釋劑為微晶纖維素和乳糖中的一種或組合。所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。所述甜味劑為甜菊素、阿斯巴甜、甘草甜素、甜蜜素中的一種或多種。所述助流劑為微粉硅膠。所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。所述分散片是由下述重量配比的原料組成阿苯達(dá)唑200g，交聯(lián)聚維酮16g，低取代羥丙基纖維素80g，微晶纖維素60g，乳糖8g，十_■燒基硫酸納8g,甜菊素12g，微粉硅膠12g，硬脂酸鎂4g。上述阿苯達(dá)唑分散片的制備方法，其工藝步驟為a.將阿苯達(dá)唑和交聯(lián)聚維酮采用等量遞增的方式混合均勻，再加入低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素，混合均勻；b.將處方量十二烷基硫酸鈉和甜菊素溶于10 18倍量水中作為潤(rùn)濕劑；c.將上述所得潤(rùn)濕劑加入到a過(guò)程所得的混合藥粉中，混合均勻制成軟材，制粒，60°C減壓干燥，再加入乳糖，混合均勻，整粒；d.在干顆粒中加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即可。
10、按照權(quán)利要求9所述的阿苯達(dá)唑分散片的制備方法，其特征是上述阿苯達(dá)唑、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素和乳糖的粒度為過(guò)100目篩。本發(fā)明根據(jù)分散片的劑型特點(diǎn)與阿苯達(dá)唑原料的理化性質(zhì)，參考有關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，選用交聯(lián)聚維酮(PVPP)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑，以保證本片劑分散均勻性要求；考慮到要保證分散片的硬度要求，選用微晶纖維素(MCC)作為稀釋劑；為了提高產(chǎn)品的外觀光潔度及脆碎度用乳糖做為稀釋劑；為了提高分散片中阿苯達(dá)唑的溶出度，保證產(chǎn)品療效，選用十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑；為了調(diào)整阿苯達(dá)唑分散片水分散溶液的口感，加入一定量的甜菊素；為了保證顆粒具有良好的流動(dòng)性，選用微粉硅膠作為助流劑，還選用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。具體選擇試驗(yàn)為I.崩解劑的選擇分散片作為速溶片劑，對(duì)崩解劑有較高的要求，本發(fā)明選擇了交聯(lián)聚維酮(PVPP)、 低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)四種溶脹度大于5ml/g的輔料作為候選崩解劑。我們將四種崩解劑分別加入I %的微粉硅膠及I %的硬脂酸鎂混合均勻，調(diào)節(jié)壓片機(jī)壓力為7. 5kg，壓制成每片重為O. 50g的片子，然后測(cè)定片子的硬度及分散均勻性，并觀察現(xiàn)象。結(jié)果見(jiàn)表I。硬度測(cè)定方法用片劑四用測(cè)定儀分別測(cè)定5片的硬度，計(jì)算其平均值。崩解時(shí)限測(cè)定方法按《中華人民共和國(guó)藥典》2000年版二部附錄XA測(cè)定。表I四種崩解劑單獨(dú)壓片后的分散均勻性及溶脹情況
權(quán)利要求
1.一種阿苯達(dá)唑分散片，其特征在于該分散片是由下述重量配比的原料組成阿苯達(dá)唑200g，崩解劑50 160g，稀釋劑18 118g，表面活性劑2 12g，甜味劑6 30g，助流劑3 12g，潤(rùn)滑劑I 4g。
2.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征在于所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
3.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征是所述稀釋劑為微晶纖維素和乳糖中的一種或組合。
4.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征是所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
5.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征是所述甜味劑為甜菊素、阿斯巴甜、甘草甜素、甜蜜素中的一種或多種。
6.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征是所述助流劑為微粉硅膠。
7.按照權(quán)利要求I所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征是所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
8.按照權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的阿苯達(dá)唑分散片，其特征在于所述分散片是由下述重量配比的原料組成 阿苯達(dá)唑200g， 交聯(lián)聚維酮16g, 低取代羥丙基纖維素80g， 微晶纖維素60g, 乳糖8g, 十_■燒基硫酸納8g, 甜菊素12g, 微粉娃膠12g, 硬脂酸鎂4g。
9.一種如權(quán)利要求8所述的阿苯達(dá)唑分散片的制備方法，其工藝步驟為 a.將阿苯達(dá)唑和交聯(lián)聚維酮采用等量遞增的方式混合均勻，再加入低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素，混合均勻； b.將處方量十二烷基硫酸鈉和甜菊素溶于10 18倍量水中作為潤(rùn)濕劑； c.將上述所得潤(rùn)濕劑加入到a過(guò)程所得的混合藥粉中，混合均勻制成軟材，制粒，60°C減壓干燥，再加入乳糖，混合均勻，整粒； d.在干顆粒中加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即可。
10.按照權(quán)利要求9所述的阿苯達(dá)唑分散片的制備方法，其特征是上述阿苯達(dá)唑、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素和乳糖的粒度為過(guò)100目篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿苯達(dá)唑分散片及其制備方法，該分散片是由下述重量配比的原料組成阿苯達(dá)唑200g，崩解劑50～160g，稀釋劑18～118g，表面活性劑2～12g，甜味劑6～16g，助流劑3～12g，潤(rùn)滑劑1～4g。本發(fā)明采用合適的輔料制備出阿苯達(dá)唑分散片，顯著提高了藥品的生物利用度，提高了該藥品的療效。由于其服用方法多樣，可使不同的患者選擇不同的服用方式，提高了患者的依從性。實(shí)踐證明，阿苯達(dá)唑分散片的制劑工藝生產(chǎn)機(jī)械化程度高，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)效率高，成本低；該工藝所制備的分散片均具有藥物分散均勻性好、崩解時(shí)間短、藥物溶出速度快的優(yōu)良特點(diǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量完全符合要求。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102805736SQ20121031720
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者丁建寶, 李琳 申請(qǐng)人:寧夏啟元國(guó)藥有限公司