專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含地氯雷他定的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，具體的涉及含地氯雷他定的軟膠囊及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
地氯雷他定是非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通過(guò)選擇性地阻斷外周Hl受體，抑制各種過(guò)敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。地氯雷他定為白色或類(lèi)白色固體，微溶于水，易溶于こ醇和丙ニ醇。其結(jié)構(gòu)如下 由結(jié)構(gòu)可知地氯雷他定為胺類(lèi)化合物，其仲胺官能團(tuán)對(duì)酸和糖類(lèi)物質(zhì)敏感，極易發(fā)生Maillard反應(yīng)而產(chǎn)生N-甲酰地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定的伯胺結(jié)構(gòu)對(duì)氧氣、光照敏感，容易被空氣氧化而降解生成去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質(zhì)。專(zhuān)利US6100274就公開(kāi)了含有常規(guī)填充劑乳糖等的地氯雷他定制劑在常規(guī)儲(chǔ)存條件下不穩(wěn)定，活性成分會(huì)與乳糖發(fā)生Maillard反應(yīng)，從而降解生成雜質(zhì)N-甲酰地氯雷他定。為使地氯雷他定制劑有足夠的穩(wěn)定性，我們必須避免使用酸性和糖類(lèi)等輔料。目前地氯雷他定可供臨床選擇的劑型有片劑、分散片、糖漿，地氯雷他定片劑及分散片由于固體制劑包裝的局限性，不能與氧氣隔絕，其活性成分易被氧化而降解，另外，地氯雷他定對(duì)濕也極敏感，片子易潮解，導(dǎo)致地氯雷他定片劑中有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)嚴(yán)重，影響藥品的外觀(guān)和質(zhì)量。對(duì)片子進(jìn)行包衣里然能在一定程度上降低地氯雷他定與遇潮不穩(wěn)定和遇氧氣降解的問(wèn)題，但并不能從根本上解決問(wèn)題。而糖漿劑不可避免的要加入糖，地氯雷他定遇糖類(lèi)輔料不穩(wěn)定，且糖漿劑本身就是ー種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在存儲(chǔ)過(guò)程中極易變質(zhì)。再者，在實(shí)際應(yīng)用中，片劑往往存在溶出時(shí)間長(zhǎng)，溶出度低，吸收差，首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低等問(wèn)題，對(duì)藥效的發(fā)揮有不利的影響。而糖漿劑生產(chǎn)和運(yùn)輸不方便。CN1246794中使用大顆粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定與乳糖的反應(yīng)，但制劑由于顆粒的増大，地氯雷他定溶出緩慢，生物利用度低。專(zhuān)利CN1246794中公開(kāi)了使用惰性活不活潑的包衣材料將地氯雷他定顆粒包衣的方法，避免地氯雷他定與制劑中的輔料乳糖接觸，降低其降解。還采用無(wú)水的儲(chǔ)存條件，用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對(duì)其進(jìn)行包裝。但是并不能使活性成分與氧氣隔絕，同時(shí)特殊材料的使用也大大增加了藥物的生產(chǎn)成本。CN02128998中公開(kāi)了將地氯雷他定與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)成復(fù)合鹽的方法改善其穩(wěn)定性，這種方法増加了原料的合成エ藝，且原料藥成鹽后其作用機(jī)理很復(fù)雜，増加了產(chǎn)品上市之前的研究工作，提高了生產(chǎn)成本。CN03129937公開(kāi)了含有抗氧化劑、堿金屬鹽、堿性有機(jī)物質(zhì)和其他藥學(xué)可接受的輔料的地氯雷他定的穩(wěn)定制劑，堿金屬鹽的使用雖然可以降低酸性輔料對(duì)地氯雷他定穩(wěn)定性的影響，卻引入了雜質(zhì)，降低了制劑質(zhì)量。因此，在現(xiàn)有的地氯雷他定劑型中，地氯雷他定的有關(guān)物質(zhì)含量已成為生產(chǎn)質(zhì)量控制的ー個(gè)重要參數(shù)，到目前為止，地氯雷他定的穩(wěn)定性控制問(wèn)題一直未得到很好的解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種地氯雷他定的軟膠囊，解決了地氯雷他定遇氧、光、濕不穩(wěn)定的問(wèn)題，提高地氯雷他定制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效地發(fā)揮作用。不僅如此，軟膠囊服用方便，生物利用度高，作用迅速，能掩蓋藥物的不良?xì)馕逗庭砀小?
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的采用如下技術(shù)方案地氯雷他定軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼組成。其特征在于所述內(nèi)容物由主藥地氯雷他定和抗氧劑、分散介質(zhì)和助懸劑組成，所述軟膠囊囊殼由明膠、蒸餾水、增塑劑、防腐剤、遮光劑、著色劑組成?？寡鮿┻x自焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素、甘氨酸、丁基茴香醚、ニ丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酷、特丁基對(duì)苯ニ酚、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸中的ー種或幾種。優(yōu)選丁基茴香醚、ニ丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酷、特丁基對(duì)苯酚，更優(yōu)選丁基茴香醚、沒(méi)食子酸丙酷，更優(yōu)選丁基茴香醚。分散介質(zhì)選自植物油、聚こニ醇、脂肪醇、聚氧こ烯甘油酷、聚こニ醇醚，優(yōu)選植物油、聚こニ醇，優(yōu)選植物油；助懸劑選自蜂蠟、甘油、海藻酸鈉、膠體ニ氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的ー種或幾種，優(yōu)選蜂蠟、甘油，更優(yōu)選蜂蠟。增塑劑選自山梨醇和甘油，優(yōu)選山梨醇；防腐劑選自尼泊金甲酯鹽類(lèi)和丙甲酸鈉，優(yōu)選尼泊金甲酯鈉和尼泊金丙酯鈉；遮光劑為ニ氧化鈦，著色劑選自黃氧化鐵和檸檬黃，優(yōu)選梓檬黃。軟膠囊內(nèi)容物按重量單位計(jì)配比如下地氯雷他定2-20，抗氧劑1-10，分散介質(zhì)100-250，助懸劑2-30。優(yōu)選地氯雷他定2-10，抗氧劑1_5，分散介質(zhì)130-200，助懸劑2_20，更優(yōu)選地氯雷他定2-6，抗氧劑1-3，分散介質(zhì)150-200，助懸劑3_10。軟膠囊囊殼成分按重量単位計(jì)為明膠500-1500，蒸餾水300-1200，增塑劑100-800，防腐劑O. 1-1，遮光劑O. 2-3，著色劑ト5。優(yōu)選明膠700-1300，蒸餾水500-1000，增塑劑100-600，防腐劑O. 1-0. 6，遮光劑O. 2-1，著色劑1_3，更優(yōu)選明膠1000-1200，蒸餾水800-1000，增塑劑300-500，防腐劑O. 1-0. 2，遮光劑O. 3-0. 5，著色劑ト2。地氯雷他定軟膠囊的制備方法，按如下步驟進(jìn)行a.按配比取軟膠囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，取樣測(cè)定水分和粘度，檢驗(yàn)合格后在50-70°C下保溫備用。b.將分散介質(zhì)與助懸劑混合,在70_80°C水浴下加熱攪拌,形成均一溶液,冷卻至室溫，加入主藥和抗氧劑，混勻，備用。c.根據(jù)主藥含量確定內(nèi)容物裝量。
d.用壓制法制備軟膠囊。e.制得的軟膠囊置于轉(zhuǎn)動(dòng)干燥器內(nèi)定型干燥，用95%こ醇洗去表面的油潰，再將軟膠囊置烘房?jī)?nèi)干燥。f.將干燥的軟膠囊檢驗(yàn)、包裝。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)ー步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I
權(quán)利要求
1.一種地氯雷他定軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼組成。其特征在于所述內(nèi)容物由主藥地氯雷他定和抗氧劑、分散介質(zhì)和助懸劑組成，所述軟膠囊囊殼由明膠、蒸餾水、增塑劑、防腐齊U、遮光劑、著色劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述內(nèi)容物按重量單位計(jì)配比如下地氯雷他定2-20，抗氧劑1-10，分散介質(zhì)100-250，助懸劑2_30。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述內(nèi)容物按重量單位計(jì)配比如下地氯雷他定2-10，抗氧劑1-5，分散介質(zhì)130-200，助懸劑2_20，優(yōu)選地氯雷他定2-6，抗氧劑1-3，分散介質(zhì)150-200，助懸劑3-10。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的內(nèi)容物中的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素、甘氨酸、丁基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、特丁基對(duì)苯二酚、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的內(nèi)容物中的抗氧劑選自丁基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、特丁基對(duì)苯二酚中的一種或幾種，優(yōu)選丁基茴香醚、沒(méi)食子酸丙酯，更優(yōu)選丁基茴香醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述分散介質(zhì)選自植物油、聚乙二醇、脂肪醇、聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇醚；所述的助懸劑選自蜂蠟、甘油、海藻酸鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的分散介質(zhì)選自植物油、聚乙二醇，優(yōu)選植物油；所述的助懸劑選自蜂蠟、甘油，優(yōu)選蜂蠟。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的軟膠囊囊殼成分由明膠、蒸餾水、增塑劑、防腐劑、遮光劑、著色劑組成，其中，所述的軟膠囊囊殼成分按重量單位計(jì)為明膠500-1500，蒸餾水300-1200，增塑劑100-800，防腐劑O. 1-1，遮光劑O. 2-3，著色劑1-5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的地氯雷他定軟膠囊囊殼成分按重量單位計(jì)為明膠700-1300，蒸餾水500-1000，增塑劑100-600，防腐劑O. 1-0. 6，遮光劑O. 2-1，著色劑1-3，優(yōu)選明膠1000-1200，蒸餾水800-1000，增塑劑300-500，防腐劑O. 1-0. 2，遮光劑O. 3-0. 5，著色劑1-2。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的軟膠囊囊殼中增塑劑選自山梨醇和甘油，防腐劑選自尼泊金甲酯鹽類(lèi)和丙甲酸鈉，遮光劑為二氧化鈦，著色劑選自黃氧化鐵和梓檬黃。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的地氯雷他定軟膠囊，其特征在于所述的軟膠囊囊殼中增塑劑優(yōu)選山梨醇，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯鈉和尼泊金丙酯鈉，遮光劑為二氧化鈦，著色劑優(yōu)選梓檬黃。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地氯雷他定軟膠囊的制備方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行 a.按配比取軟膠囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，取樣測(cè)定水分和粘度，檢驗(yàn)合格后在50-70°C下保溫備用； b.將分散介質(zhì)與助懸劑混合，在70-80°C水浴下加熱攪拌，形成均一溶液，冷卻至室溫，加入主藥和抗氧劑，混勻，備用；C.根據(jù)主藥含量確定內(nèi)容物裝量； d.用壓制法制備軟膠囊； e.制得的軟膠囊置于轉(zhuǎn)動(dòng)干燥器內(nèi)定型干燥，用95%乙醇洗去表面的油潰，再將軟膠囊置烘房?jī)?nèi)干燥； f.將干燥的軟膠囊檢驗(yàn)、包裝。
13.如權(quán)利要求12所述軟膠囊囊殼各原料按重量單位計(jì)為明膠500-1500，蒸餾水300-1200，增塑劑100-800，防腐劑O. 1-1，遮光劑O. 2-3，著色劑1-5，優(yōu)選明膠700-1300，蒸餾水500-1000，增塑劑100-600，防腐劑O. 1-0. 6，遮光劑O. 2-1，著色劑1-3，優(yōu)選明膠1000-1200，蒸餾水800-1000，增塑劑300-500，防腐劑O. 1-0. 2，遮光劑O. 3-0. 5，著色劑1-2。其中，增塑劑優(yōu)選山梨醇，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯鈉和尼泊金丙酯鈉，遮光劑為二氧化鈦，著色劑優(yōu)選梓檬黃。
14.如權(quán)利要求12所述軟膠囊內(nèi)容物按重量單位計(jì)為地氯雷他定2-20，抗氧劑1-10，分散介質(zhì)100-250，助懸劑2-30，優(yōu)選地氯雷他定2-10，抗氧劑1_5，分散介質(zhì)130-200，助懸劑2-20，更優(yōu)選地氯雷他定2-6，抗氧劑1-3，分散介質(zhì)150-200，助懸劑3_10。其中，分散介質(zhì)優(yōu)選植物油，助懸劑優(yōu)選蜂蠟。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有地氯雷他定內(nèi)容物的軟膠囊及其制備方法。將地氯雷他定與抗氧劑、分散介質(zhì)和助懸劑按照一定比例制成軟膠囊內(nèi)容物，并采用軟膠囊劑型，提高了該藥物制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其溶出迅速、生物利用度高、劑量準(zhǔn)確、作用迅速，且制備方法相對(duì)簡(jiǎn)單，易于生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102813640SQ201210329928
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者馬莉, 郭夏, 宋雪梅 申請(qǐng)人:無(wú)錫萬(wàn)全醫(yī)藥技術(shù)有限公司