專利名稱：含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法和用途及質量標準的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法和用途及質量標準。
背景技術：
局部麻醉藥與兒茶酚胺類藥物一腎上腺素的聯(lián)合應用，較單獨使用局部麻醉藥明顯延長作用時間和降低副作用，已經在國內外臨床麻醉界形成常規(guī)。國內聯(lián)合應用時間已在40年以上。在臨床使用中，國內外長期以來多由醫(yī)務人員臨時配制使用，即臨時由麻醉師在局部麻醉藥中用注射器加兒茶酚胺類藥物少量(如20ml鹽酸利多卡因注射液加O. Iml 腎上腺素注射液)，接受這樣麻醉用藥的病人在國內保守的估計應有億以上。全球大量人群聯(lián)合應用四十年之久，使用人次保守的估計超過十億次。積累了大量的、豐富的臨床經驗。臨時配制使得使用極不方便，增加了污染的機會，且由于每次所需的兒茶酚胺類藥物一腎上腺素注射液的量小，使得劑量添加不準確。針對人工臨時配制使用的缺陷，國外已經有含腎上腺素藥物的局部麻醉藥注射液的成品生產，該成品極大地方便了臨床使用，減少了臨時配制時容易污染的機會，也使得劑量的添加準確。該成品采取的是無菌生產工藝，即產品是在無菌條件下生產，不進行任何溫度的滅菌，也就是說其生產工藝是不經熱處理的。目前國際公認的標準是注射液無菌要求制劑中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百萬注射劑終產品中存活微生物的不得多于I個)。現(xiàn)有的這種無菌灌裝制成的制劑的無菌保證水平即制成后注射液中微生物的殘存概率是10 —3，即每1000個注射劑產品中存活微生物的注射劑不得多于I個。雖然也是允許的，但水平很低，并且加了防腐劑一對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯Parabing或Methylparaben),而含有防腐劑的含兒茶酹胺類藥物的局部麻醉藥注射液，由于不能保證其鞘內注射的安全性，不能用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，使用該生產方法制備出的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液不僅可以在臨床上麻醉時安全使用，而且可用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。另外，還提供所述含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的質量標準。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于包括將含腎上腺素的局部麻醉藥注射液在飽和蒸汽、熱壓條件下進行終端滅菌的工藝步驟。為簡潔說明問題起見，以下對本發(fā)明所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法均簡稱為本方法。本方法是在現(xiàn)有的生產方法中采取在飽和蒸汽、熱壓條件下進行終端滅菌的工藝步驟，產品穩(wěn)定?？梢赃M行工業(yè)化生產。
所述終端滅菌在熱壓滅菌器中進行，溫度為115°C，時間為30 35分鐘，F(xiàn)0彡8。也可以采用滅菌溫度為121°C，時間為15分鐘，F(xiàn)tl值彡12。飽和蒸汽、熱壓，終端滅菌的溫度為115°C，時間為3(Γ35分鐘，F(xiàn)tl彡8 ;或滅菌溫度為121°C，時間為15分鐘，F(xiàn)tl值> 12，制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液中微生物的殘存概率是10 —6，完全能夠達到國際公認的標準，產品的無菌水平比無菌生產工藝提高1000倍，大大增加了藥物使用的安全性，可以在臨床上麻醉時安全使用。所述高溫終端滅菌工藝處理，對利多卡因和腎上腺素的本身及其藥效均沒有影響。產品質量穩(wěn)定。所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證其鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。也減少了人體對不必要化學物質的攝入。所述局部麻醉藥為鹽酸利多卡因或鹽酸布比卡因。
所述鹽酸利多卡因原料藥的濃度為O. 2 10.0% (g/ml)。所述鹽酸布比卡因原料藥的濃度為O. Γ2. 0% (g/ml)。所述生產方法中腎上腺素原料藥的濃度為O. Γ0. 0001%(g/ml)。所述生產方法中包括滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、pH調節(jié)劑、絡合劑、吸附劑、助溶劑、惰性氣體的參與。依據(jù)本方法制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液中含有鹽酸利多卡因為標示量的9(Tl 10%、含有鹽酸布比卡因標示量的9(Tl 10%、含有腎上腺素為標示量的80 120%。依據(jù)本方法制得的利多卡因腎上腺素注射液的質量標準為
制得的利多卡因腎上腺素注射液的外觀為無色的澄明液體；
利多卡因腎上腺素注射液的鑒別方法有五項
(I)制備的衍生物熔點為228 2320C ；
(2 )在一定化學條件下,顯黃色；
(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸利多卡因供試品溶液主峰的保留時間應與鹽酸利多卡因對照品溶液主峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品；
(4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品；
(5)利多卡因腎上腺素注射液顯氯化物鑒別反應；
利多卡因腎上腺素注射液檢查方法有五項
(1)pH值保護范圍為2. 5 5. 5;
(2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色；如顯色，與對照品溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液；
(3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為O.ΟΓΟ. 60mg ；
(4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV，檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和；供試品溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5.0%;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20% ；
(5)利多卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，供試品溶液的色譜圖中如有與
2.6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品溶液的主峰面積的O. 005 O.20% ;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液主峰面積的O. I 3. 0% ；
(6)細菌內毒素每Img鹽酸利多卡因含內毒素量在O. O I. 0EU;
利多卡因腎上腺素注射液含量測定
(1)鹽酸利多卡因采用高效液相色譜法測定，波長范圍200 380nm;醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇應為40 60 90 10 ;理論板數(shù)按利多卡因峰計算應在1000 4000 ；
(2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定，在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上腺素峰應在1000 4000，電壓范圍IV -IV，按外標法以峰面積計算含量；醋酸溶液pH值2. 00 6. 50;醋酸溶液甲醇應為99:1 60 :40 ;流動相pH值2. 00 6.50。依據(jù)本方法制得的布比卡因腎上腺素注射液的質量標準為· 制得的布比卡因腎上腺素注射液的外觀為無色的澄明液體；
布比卡因腎上腺素注射液的鑒別方法有五項
(O制備的衍生物熔點為194°c ；
(2)在一定化學條件下，在263nm與27Inm的波長處有最大吸收；
(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸布比卡因供試品溶液主峰的保留時間應與鹽酸布比卡因對照品溶液主峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品；
(4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品；
(5)布比卡因腎上腺素注射液顯氯化物鑒別反應；
布比卡因腎上腺素注射液檢查方法有六項
(1)pH值保護范圍為2. 5 5. 5 ;
(2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色；如顯色，與對照品溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液；
(3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為0.01^ O. 60mg ；
(4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV;檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和；供試品溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5.0%;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20% ；
(5)布比卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，波長范圍200 340nm;供試品溶液的色譜圖中如有與2. 6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品溶液的主峰面積的O. 005 O. 20% ;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液主峰面積的
O.Γ3. 0% ；
(6)細菌內毒素每Img鹽酸布比卡因含內毒素量在O.O I. OEU ；
布比卡因腎上腺素注射液含量測定
(O鹽酸布比卡因采用高效液相色譜法測定，波長范圍20(T340 nm;磷酸鹽溶液pH值5. 0(T8. 00 ;磷酸鹽溶液乙腈應為5(Γ80 :5(Γ20 ;理論板數(shù)按布比卡因峰計算應在1000 4000 ；
(2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定，在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上腺素峰應在1000 4000，電壓范圍IV -IV，按外標法以峰面積計算含量；復方磷酸鹽溶液甲醇應為99 I Γ99 ;ρΗ值2. 00 9· 50。上述利多卡因腎上腺素注射液的質量標準和布比卡因腎上腺素注射液的質量標準已高于美國藥典(USP) 2011年和英國藥典(BP) 2010年標準。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例I :
利多卡因腎上腺素注射液中包含以下成分
鹽酸利多卡因0.20 10% (g/ml)(指無水物) 腎上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
鹽酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
滲透壓調節(jié)劑0.3 10. 0% (g/ml)
穩(wěn)定劑0.01 5. 0% (g/ml)
絡合劑0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧劑O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附劑O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 調節(jié)劑0.01 2. 0% (g/ml)
助溶劑O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生產方法將上述各成分以適宜的常規(guī)方法分別溶解、攪拌混合、過濾、灌封，然后在熱壓滅菌器中，溫度121 °C，終端滅菌15分鐘，F(xiàn)tl值> 12，燈檢，包裝。在生產過程中(從配料到灌封結束)全部充惰性氣體。經上述生產方法制得利多卡因腎上腺素注射液。含鹽酸利多卡因(C14H22N2O -HC1)應為標示量的90.0% 110. 0%、含腎上腺素(C9H13NO3)應為標示量的80. 0% 120.0%。所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證利多卡因腎上腺素注射液的鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。實施例2
利多卡因腎上腺素注射液中包含以下成分
鹽酸利多卡因0.20 10% (g/ml)(指無水物)
腎上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
鹽酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
滲透壓調節(jié)劑0.3 10. 0% (g/ml)
穩(wěn)定劑0.01 5. 0% (g/ml)
絡合劑0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧劑O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附劑O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 調節(jié)劑0.01 2. 0% (g/ml)
助溶劑O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升生產方法將上述各成分以適宜的常規(guī)方法分別溶解、攪拌混合、過濾、灌封，然后在熱壓滅菌器中，溫度115°c，終端滅菌30 35分鐘(F。>8)，燈檢，包裝。在生產過程中(從配料到灌封結束)全部充惰性氣體。經上述生產方法制得利多卡因腎上腺素注射液。含鹽酸利多卡因(C14H22N2O -HC1)應為標示量的90.0% 110. 0%、含腎上腺素(C9H13NO3)應為標示量的80. 0% 120.0%。所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證利多卡因腎上腺素注射液的鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。依據(jù)實施例I和實施例2制得的利多卡因腎上 腺素注射液(本產品)的外觀為無色的澄明液體。本產品的鑒別方法有五項
(I)制備的衍生物熔點為228 232°C。( 2 )在一定化學條件下，顯黃色。(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸利多卡因供試品(本產品)溶液主峰的保留時間應與鹽酸利多卡因對照品(標準品)溶液主峰的保留時間一致。(4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品(產品)溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品(標準品)峰的保留時間一致。(5)本產品顯氯化物鑒別反應。本產品檢查方法有五項
(I) pH值保護范圍為2. 5 5.5。(2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色。如顯色，與對照品(標準品)溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液。(3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為O. 01 O. 60mg。(4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV(即正IV到負IV)。檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和。供試品(產品)溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5.0%;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20%。(5)利多卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，供試品(本產品)溶液的色譜圖中如有與2. 6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品(標準品)溶液的主峰面積的O. 005 O. 20% ;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液(與前面對照品溶液不同)主峰面積的O. I 3. 0%。(6)細菌內毒素 每Img鹽酸利多卡因含內毒素量在O. O I. OEU0本產品含量測定
(I)鹽酸利多卡因采用高效液相色譜法測定。波長范圍200 380 nm。醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇應為40 :60 90:10。理論板數(shù)按利多卡因峰計算應在1000 4000。(2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定。在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上腺素峰應在1000 4000。電壓范圍IV -1V(即正IV到負IV)。按外標法以峰面積計算含量。醋酸溶液PH值2.00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇應為99 :1 60 :40 ;流動相pH值 2. 00 6. 50。
實施例I和實施例2制備出的利多卡因腎上腺素注射液經檢測，上述指標全部合格。微生物的生產殘存概率符合國際公認的標準注射液無菌要求制劑中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百萬注射劑終產品中存活微生物的不得多于I個)。實施例3
布比卡因腎上腺素注射液中包含以下成分
鹽酸布比卡因O. 1 2· 0% (g/ml)(指無水物)
腎上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
鹽酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
滲透壓調節(jié)劑0.3 10. 0% (g/ml)
穩(wěn)定劑0.01 5. 0% (g/ml)
絡合劑0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧劑O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附劑O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 調節(jié)劑0.01 2. 0% (g/ml)
助溶劑O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生產方法將上述各成分以適宜的常規(guī)方法分別溶解、攪拌混合、過濾、灌封，然后在熱壓滅菌器中，溫度121 °C，終端滅菌15分鐘，F(xiàn)tl值> 12，燈檢，包裝。在生產過程中(從配料到灌封結束)全部充惰性氣體。經上述生產方法制得布比卡因腎上腺素注射液。含鹽酸布比卡因(C18H28N2O. HCl.H2O)應為標示量的90. 0% 110. 0%、含腎上腺素(C9H13NO3)應為標示量的80. 0% 120.0%。所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證布比卡因腎上腺素注射液的鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。實施例4
布比卡因腎上腺素注射液中包含以下成分
鹽酸布比卡因O. 1 2· 0% (g/ml)(指無水物)
腎上腺素0.1 O. 0001% (g/ml)
鹽酸(lmol/L)O. 01 I. Oml
滲透壓調節(jié)劑0.3 10. 0% (g/ml)
穩(wěn)定劑0.01 5. 0% (g/ml)
絡合劑0.01 O. 20% (g/ml)
抗氧劑O. 01 O. 20% (g/ml)
吸附劑O. 01 I. 0% (g/ml)
pH 調節(jié)劑0.01 2. 0% (g/ml)
助溶劑O. 00 3. 0% (g/ml)
注射用水加至10000毫升
生產方法將上述各成分以適宜的常規(guī)方法分別溶解、攪拌混合、過濾、灌封，然后在熱壓滅菌器中，溫度115°C，終端滅菌30 35分鐘(Ftl >8)，燈檢，包裝。在生產過程中(從配料到灌封結束)全部充惰性氣體。經上述生產方法制得布比卡因腎上腺素注射液。含鹽酸布比卡因(C18H28N2O. HCl.H2O)應為標示量的90. 0% 110. 0%、含腎上腺素(C9H13NO3)應為標示量的80. 0% 120.0%。所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證布比卡因腎上腺素注射液的鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。依據(jù)實施例3和實施例4制得的布比卡因腎上腺素注射液(本產品)的外觀為無色的澄明液體。本產品的鑒別方法有五項
(O制備的衍生物熔點為194°c。(2)在一定化學條件下,在263nm與27Inm的波長處有最大吸收。
(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸布比卡因供試品(產品)溶液主峰的保留時間應與鹽酸布比卡因對照品(標準品)溶液主峰的保留時間一致。(4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品(產品)溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品(標準品)峰的保留時間一致。(5)本產品顯氯化物鑒別反應。本產品檢查方法有六項
(I) pH值保護范圍為2. 5 5.5。(2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色。如顯色，與對照品(標準品)溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液。(3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為O. θΓθ. 60mg。(4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV(即正IV到負IV)。檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和。供試品(產品)溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5.0%;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20%。(5)布比卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，波長范圍200— 340 nm。供試品(產品)溶液的色譜圖中如有與2. 6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品(標準品)溶液的主峰面積的O. 005 O. 20%;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液(與前面對照品溶液不同)主峰面積的O. I 3. 0%。(6)細菌內毒素每Img鹽酸布比卡因含內毒素量在O. O I. OEU0本產品含量測定
(I)鹽酸布比卡因采用高效液相色譜法測定。波長范圍200 340 nm.。磷酸鹽溶液pH值5. 00 8. 00 ;磷酸鹽溶液乙腈應為50 80 50 20。理論板數(shù)按布比卡因峰計算應在1000 4000。(2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定。在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上腺素峰應在1000 4000。電壓范圍IV -1V(即正IV到負IV)。按外標法以峰面積計算含量。復方磷酸鹽溶液甲醇應為99 1:1 99; !1值2.00 9.50。實施例3和實施例4制備出的布比卡因腎上腺素注射液經檢測，上述指標全部合格。微生物的生產殘存概率符合國際公認的標準注射液無菌要求制劑中微生物的存活概率(SAL, sterility assurance level)不得高于10 —6 (即每一百萬注射劑終產品中存活微生物的不得多于I個)。具體實施過程中，根據(jù)臨床需要，所述局部麻醉藥還可以采用丙胺卡因。以上所述的僅是本發(fā)明的四種實施方式。應當指出，對于本領域的普通技術 人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以作出顯而易見的若干變換或替代以及改型，如滅菌溫度還可以采用105 126°C，進行2小時 9分鐘的滅菌，也可以達到要求。這些也應視為屬于本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于包括將含腎上腺素的局部麻醉藥注射液在飽和蒸汽、熱壓條件下進行終端滅菌的工藝步驟。
2.根據(jù)權利要求I所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于所述終端滅菌在熱壓滅菌器中進行，溫度為115°C，時間為30 35分鐘，F(xiàn)tl彡8。
3.根據(jù)權利要求I所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于所述終端滅菌在熱壓滅菌器中進行，溫度為121°C，時間為15分鐘，F(xiàn)0彡12。
4.根據(jù)權利要求I至3任一所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于所述生產方法中不使用防腐劑和抑菌劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于所述局部麻醉藥為鹽酸利多卡因或鹽酸布比卡因，所述鹽酸利多卡因原料藥的濃度為O. 2 10. 0% (g/ml)，所述鹽酸布比卡因原料藥的濃度為O. I 2.0% (g/ml);所述生產方法中腎上腺素原料藥的濃度為O. I O. 0001%(g/ml)。
6.根據(jù)權利要求4所述的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于所述生產方法中包括滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調節(jié)劑、絡合劑、吸附劑、助溶劑、惰性氣體的參與。
7.根據(jù)權利要求4所述的的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，其特征在于制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液中含有鹽酸利多卡因為標示量的90 110%、含有鹽酸布比卡因為標示量的90 110%、含有腎上腺素為標示量的80 120%。
8.根據(jù)權利要求5—7任一所述的生產方法制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的用途，其特征在于能夠保證含腎上腺素的局部麻醉藥注射液鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉。
9.根據(jù)權利要求5—7任一所述的生產方法制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的質量標準為 制得的利多卡因腎上腺素注射液的外觀為無色的澄明液體； 利多卡因腎上腺素注射液的鑒別方法有五項 (I)制備的衍生物熔點為228 2320C ； (2 )在一定化學條件下,顯黃色； (3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸利多卡因供試品溶液主峰的保留時間應與鹽酸利多卡因對照品溶液主峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品； (4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品； (5)利多卡因腎上腺素注射液顯氯化物鑒別反應； 利多卡因腎上腺素注射液檢查方法有五項 (1)pH值保護范圍為2. 5 5. 5 ; (2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色；如顯色，與對照品溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液； (3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為O.0Γ0. 60mg ； (4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV，檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和；供試品溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5. 0% ;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20% ； (5)利多卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，供試品溶液的色譜圖中如有與2.6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品溶液的主峰面積的O. 005 O.20% ;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液主峰面積的O. I 3. 0% ； (6)細菌內毒素每Img鹽酸利多卡因含內毒素量在O.O I. OEU ； 利多卡因腎上腺素注射液含量測定 (1)鹽酸利多卡因采用高效液相色譜法測定，波長范圍200 380nm;醋酸溶液pH值2.00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇應為40 60 90 10 ;理論板數(shù)按利多卡因峰計算應在1000 4000 ； (2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定，在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上腺素峰應在1000 4000，電壓范圍IV -IV，按外標法以峰面積計算含量；醋酸溶液pH值2. 00 6. 50 ;醋酸溶液甲醇應為99 :1 60:40 ;流動相pH值2. 00 6.50。
10.根據(jù)權利要求5— 7任一所述的生產方法制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的質量標準為 制得的布比卡因腎上腺素注射液的外觀為無色的澄明液體； 布比卡因腎上腺素注射液的鑒別方法有五項 (1)制備的衍生物熔點為194°C； (2)在一定化學條件下，在263nm與27Inm的波長處有最大吸收； (3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，鹽酸布比卡因供試品溶液主峰的保留時間應與鹽酸布比卡因對照品溶液主峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品； (4)在含量測定項下記錄的色譜圖中，腎上腺素供試品溶液主峰的保留時間應與腎上腺素對照品峰的保留時間一致；所述供試品為檢測品、對照品為標準品； (5)布比卡因腎上腺素注射液顯氯化物鑒別反應； 布比卡因腎上腺素注射液檢查方法有六項 (1)pH值保護范圍為2. 5 5. 5; (2)溶液的澄清度與顏色應澄清無色；如顯色，與對照品溶液在440 480nm波長處測定吸收度，不得大于對照品溶液； (3)亞硫酸氫鈉每Iml含亞硫酸氫鈉以SO2計算應為O.01 O. 60mg ； (4)腎上腺素有關物質采用高效液相色譜一脈沖電化學檢測法IV -IV;檢測去甲腎上腺素和其他雜質的和；供試品溶液的色譜圖中，如有與去甲腎上腺素保留時間一致的色譜峰，按外標法計算應為腎上腺素標示量的O. O 5. 0% ;其他各雜質峰面積的和應為對照溶液中腎上腺素峰面積O 20% ； (5)布比卡因有關物質采用高效液相色譜法測定，波長范圍200 340nm;供試品溶液的色譜圖中如有與2. 6 二甲苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積應為對照品溶液的主峰面積的O. 005 O. 20% ;除輔料峰外，其他各雜質峰面積的和應為對照溶液主峰面積的O.Γ3. 0% ； (6)細菌內毒素每Img鹽酸布比卡因含內毒素量在O.O I. OEU ； 布比卡因腎上腺素注射液含量測定(O鹽酸布比卡因采用高效液相色譜法測定，波長范圍20(T340 nm;磷酸鹽溶液pH值5. 0(T8. OO ;磷酸鹽溶液乙腈應為5(Γ80 :5(Γ20 ;理論板數(shù)按布比卡因峰計算應在1000 4000 ； (2)腎上腺素采用高效液相色譜一電化學法測定，在色譜條件下，理論塔板數(shù)按腎上 腺素峰應在1000 4000，電壓范圍IV -IV，按外標法以峰面積計算含量；復方磷酸鹽溶液甲醇應為99 I Γ99 ;ρΗ值2. 00 9· 50。
全文摘要
本發(fā)明提供含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的生產方法，包括將含腎上腺素的局部麻醉藥注射液在飽和蒸汽、熱壓條件下進行終端滅菌的工藝步驟，終端滅菌可以采用溫度為115℃滅菌30-~35分鐘，或溫度為121℃滅菌15分鐘，制備過程中不使用防腐劑和抑菌劑，能夠保證制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的鞘內注射的安全性，可以用于硬膜外和蛛網膜下腔麻醉，減少了人體對不必要化學物質的攝入。采取終端滅菌工藝，大大增加了藥物使用的安全性，產品穩(wěn)定。制得的含腎上腺素的局部麻醉藥注射液中微生物的生產殘存概率是10－6，完全能夠達到國際公認的標準，臨床麻醉使用安全。另，本發(fā)明還提供了含腎上腺素的局部麻醉藥注射液的質量標準。
文檔編號A61K31/167GK102793691SQ20121033606
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月12日 優(yōu)先權日2012年9月12日
發(fā)明者張福田, 張惠蘭, 張翼祥, 王昱森 申請人:張福田