含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物及其制法與其抗菌活性的制作方法
【專利摘要】一類含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物，具有如下通式：式中R為：本發(fā)明的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物對枯草芽孢桿菌(B.subtilis)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、大腸桿菌(E.coli)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)有明顯的抑制作用，因此本發(fā)明的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物可以在制備抗菌藥物中應(yīng)用。本發(fā)明公開了其制法。
【專利說明】含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物及其制法與其抗菌活性
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一類新型含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑類衍生物及其制備方法與作為抗菌藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]過去的幾十年中，多藥耐藥微生物的問題在全球已經(jīng)達到令人震驚的程度。因此，尋找高效、低副作用的抗微生物感染的新藥物成為一個重要和迫切的任務(wù)。
[0003]1,4-苯并二噁烷衍生物是許多藥物和天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)單元，并且有著重要的生物活性，它們可以作為臨床醫(yī)療阻滯劑，在抗高血壓、抗高血糖等療法中扮演著日益重要的角色。并且近年來，有文獻報道，1，4_苯并二噁烷衍生物具有一定的抗菌、抗炎、抗腫瘤的活性。
[0004]三氮唑是生產(chǎn)酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等抗真菌藥物的重要中間體，由于該類藥物具有抗菌譜廣、抗真菌活性好、吸收好，尤其適于口服吸收等特點，因此在臨床上被廣泛使用。因此，對1，4_苯并二噁烷結(jié)構(gòu)進行修飾，形成含1，4_苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑結(jié)構(gòu)，能增強其抗菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一類新型的含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑類衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]一類新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物，它具有如下通式:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑類衍生物，其特征是它有如下通式:
2.一種制備權(quán)利要求1所述的含1，4_苯并二噁烷的1，2，4_三氮唑類衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成: 步驟1.于50ml乙醇中加入IOg I，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，緩慢滴入3ml濃硫酸，80°C回流，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加入20ml乙酸乙酯，飽和氯化鈉洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，快速柱層析，得無色透明油狀液體1，4_苯并二噁烷-5-羧酸乙酯。 步驟2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷_5_羧酸乙酯，然后加入水合肼(85% )30ml，80°C回流，反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后大量白色固體析出，飽和氯化鈉溶液洗滌3次，乙醇洗滌3次除去水合肼，在乙醇中重結(jié)晶得白色針狀固體，過濾，干燥，得1，4_苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g。 步驟3:1.6g KOH溶于20ml乙醇，加入6g上步得到的酰肼，冰浴攪拌，加入2ml CS2，冰浴反應(yīng)15h。反應(yīng)結(jié)束后，無水乙醚稀釋，抽濾，得白色鉀鹽6.4g。然后將得到的鹽溶于IOml水，加入30ml水合肼(85% )，回流6_7h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，100ml水稀釋，鹽酸調(diào)PH至無固體析出。抽濾，水洗，乙醇重結(jié)晶得1，4_苯并二噁烷-5-羧酸三氮唑3.6g。 步驟4:用IOml乙醇溶解步驟3所得三氮唑，然后加入幾滴冰醋酸，再向反應(yīng)液中加入等摩爾量的苯甲醛，80°C回流，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，有大量白色或黃色固體析出，過濾得到產(chǎn)物粗品，將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑類衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑類衍生物在制備抗菌藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號】A61P31/04GK103664910SQ201210339509
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月14日
【發(fā)明者】朱海亮, 文晴, 湯劍鋒, 王曉亮, 張雁濱, 楊雨順 申請人:南京大學(xué)