專(zhuān)利名稱(chēng)：低劑量的雙氯芬酸和β-環(huán)糊精的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含雙氯芬酸和β -環(huán)糊精的藥物組合物以及使用該藥物組合物治療需要止痛的患者的方法。具體而言，所述組合物包含低劑量的雙氯芬酸，即低于IOmg的雙氯芬酸。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸是ー種眾所周知的非甾體抗炎藥(NSAID)，其以胃腸外和ロ服劑型用于急性和慢性疼痛。ロ服的劑量范圍為100-200mg/天，而通過(guò)輸注或間斷(分次)劑量的胃腸外給藥的劑量范圍為75-150mg/天(l-2mg/kg/天)。ロ服和胃腸外劑型的毒性是公知的，其中胃腸、血液、腎、肝臟、心血管和過(guò)敏性(過(guò)敏反應(yīng)和嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏)的不良事件
最為顯著。雙氯芬酸的胃腸外給藥由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃腸外制劑必須包括非極性的溶剤，以達(dá)到肌內(nèi)(頂)給藥所需劑量的濃度(75mg/3ml)。其溶解度限制了胃腸外的肌內(nèi)給藥和/或稀釋的產(chǎn)品(100-500ml稀釋液)的靜脈內(nèi)(IV)緩慢給藥。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，679，660以及于2004年11月30日提交、2005年10月27日公布的公開(kāi)號(hào)為US2005/0238674A1的未決申請(qǐng)10/999，155 (其引入本文作為參考)，公開(kāi)了雙氯芬酸和羥丙基-β -環(huán)糊精的新制劑，其允許更高濃度的制劑并因此能進(jìn)行迅速的靜脈內(nèi)給藥。數(shù)據(jù)顯示，雙氯芬酸/β -環(huán)糊精制劑的濃度越高，比現(xiàn)有產(chǎn)品起效越快。除了便于施用和起效更快以外，改進(jìn)藥物制劑的結(jié)果并沒(méi)有觀察到任何其他優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明在部分程度上來(lái)自于這種令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即將非留體抗炎藥與β_環(huán)糊精一起配制，不但改善藥物的溶解度和穩(wěn)定性，還提高了效力
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及包含有效止痛的單位劑量的雙氯芬酸化合物以及環(huán)糊精化合物的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于10mg。該劑量低于任何以前報(bào)道的雙氯芬酸和β_環(huán)糊精化合物的制劑的有效劑量，或者甚至低于其推薦劑量。所述雙氯芬酸化合物可以是雙氯芬酸鹽，例如雙氯芬酸鈉，如下文所述。β -環(huán)糊精化合物可以是2-羥丙基-β-環(huán)糊精，如下文所述。所述藥物組合物可以進(jìn)一歩包括穩(wěn)定劑，例如硫代甘油。
在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物提供的雙氯芬酸劑量約為9. 4mg、低于約5mg、甚至為約3. 75mg。本發(fā)明進(jìn)一歩提供了通過(guò)施用如上文所述的本發(fā)明藥物組合物治療需要止痛的哺乳動(dòng)物的方法。在ー個(gè)具體實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)。特別的，所述藥物組合物可以通過(guò)靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明有利的方法也涉及其他制劑。因此本發(fā)明提供了通過(guò)施用藥物組合物治療需要止痛的哺乳動(dòng)物的方法，所述組合物包含有效止痛劑量的雙氯芬酸化合物以及β -環(huán)糊精化合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于約I. 3mg/kg/天,在特定的實(shí)施方案中,雙氯芬酸的劑量低于O. 65mg/kg/天,低于O. 33mg/kg/天,或低于O. 165mg/kg/天。在所述治療方法的另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)施用藥物組合物治療需要止痛的哺乳動(dòng)物的方法，所述組合物包括有效止痛劑量的雙氯芬酸化合物以及β -環(huán)糊精化合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量低于特定給藥途徑的最低認(rèn)可劑量。該劑量的雙氯芬酸化合物緩解疼痛的效カ可以與最低認(rèn)可劑量相同，或?yàn)樽畹驼J(rèn)可劑量緩解疼痛效カ的 約70% -100%或40% -70%。此外，該劑量的雙氯芬酸化合物緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間可以與最低認(rèn)可劑量相同，或?yàn)樽畹驼J(rèn)可劑量緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間的約三分之ニ至相同，或?yàn)樽畹驼J(rèn)可劑量緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間的約三分之一至三分之ニ。


圖I包含了根據(jù)所施用制劑強(qiáng)度提供給患者的IOOmm直觀類(lèi)比疼痛緩解(mm)相對(duì)于時(shí)間(小時(shí))的圖解表示。所測(cè)試的制劑包括安·劑、3. 75mg Dyloject、9. 4mgDyloject、18. 75mg Dyloject>37. 5mg Dyloject、75mg Dyloject 和 30mg 酮咯酸。圖2說(shuō)明了所觀察到的峰值止痛(mm VAS)相對(duì)于制劑mg數(shù)的劑量-效應(yīng)曲線。雙氯芬酸和酮咯酸的制劑均進(jìn)行了測(cè)試。圖3說(shuō)明了在單劑量相中使用再次給藥的時(shí)間中位數(shù)(小吋)所測(cè)定的劑量-持續(xù)時(shí)間的相關(guān)關(guān)系。研究了兩種雙氯芬酸制劑。圖4說(shuō)明了施用雙氯芬酸(mg)的患者出現(xiàn)NSAID不良事件的百分率。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了雙氯芬酸化合物與β -環(huán)糊精的制劑。所述制劑在雙氯芬酸為低于現(xiàn)有推薦劑量時(shí)出乎意料地提供了顯著的效カ和疼痛緩解的持續(xù)時(shí)間。更具體而言，在降低的劑量下，所述制劑提供了與最小許可劑量相同的效力水平和相同的止痛持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明在部分程度上是根據(jù)用羥丙基-環(huán)糊精溶解的雙氯芬酸與酮咯酸和安慰劑在治療中度至重度的手術(shù)后疼痛中的效カ比較。用羥丙基-環(huán)糊精溶解的雙氯芬酸在若干劑量水平上表現(xiàn)出其起效更快。最值得注意的是，用羥丙基-β_環(huán)糊精配制的雙氯芬酸在約50%、約25%、約12. 5%和約5%的現(xiàn)有的雙氯芬酸推薦劑量下提供了單劑量的效果。這一點(diǎn)與已知的該制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相結(jié)合，支持通過(guò)降低藥物施用水平和時(shí)間來(lái)減少該NSAID的總?cè)談┝?，并使預(yù)期的毒性風(fēng)險(xiǎn)降低。這是ー項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)，具有臨床重要性。所測(cè)試的用羥丙基-β -環(huán)糊精溶解的雙氯芬酸最低有效劑量為3. 75mg,證明當(dāng)用羥丙基-β-環(huán)糊精溶解時(shí)，雙氯芬酸可以按低于先前認(rèn)為手術(shù)后止痛所必需的劑量進(jìn)行施用。術(shù)語(yǔ)“雙氯芬酸化合物”指雙氯芬酸或可藥用的雙氯芬酸鹽?？伤幱玫碾p氯芬酸鹽可以是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，或與胺形成的鹽，例如單、ニ或三-C1-C4烷基胺，例如ニこ基或三こ基胺；羥基-C2-C4烷基胺，例如こ醇胺；或羥基-C2-C4烷基-C1-C4烷基胺，例如ニ甲基こ醇胺；或季銨鹽，例如四甲銨鹽；或雙氯芬酸膽堿鹽(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5，389，681)。優(yōu)選的雙氯芬酸鹽為雙氯芬酸鈉。適合于胃腸外給藥的本發(fā)明制劑包括環(huán)糊精包合絡(luò)合物。一種或多種改性或未改性的環(huán)糊精可以用于穩(wěn)定和増加本發(fā)明化合物的水溶性與效力。用于該目的的環(huán)糊精包括β_環(huán)糊精。本文所用的術(shù)語(yǔ)“ β -環(huán)糊精”是指D-吡喃葡萄糖的環(huán)狀的α -1，4-連接的低聚糖，其含有相對(duì)疏水的中央腔和親水的外表面。本發(fā)明使用羥丙基-環(huán)糊精時(shí)發(fā)現(xiàn)了特別的效力，然而，本發(fā)明的實(shí)踐中也可以使用其他取代和未取代的環(huán)糊精?？梢允褂玫钠渌h(huán)糊精的例子在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，727，064、4，764，604、5，024，998、6，407，079、 6，828，299,6, 869，939 和 Jambhekar 等人，2004Int. J Pharm. 2004，270 (1-2) 149-66 中公開(kāi)。所述制劑可按照美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，679，660和5，674，854中的描述制備。用于本發(fā)明的“藥物組合物”可以通過(guò)任何常規(guī)方法采用ー種或多種可藥用的載體或賦形劑進(jìn)行制備。本文所用的“可藥用的”載體或賦形劑，該術(shù)語(yǔ)“可藥用的”表示由聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或在美國(guó)藥典或其他普遍公知的藥典中記載的用于哺乳動(dòng)物、更特別是人類(lèi)的。藥物組合物包括固體劑型，例如用于ロ服、經(jīng)鼻(粉末)或直腸(栓劑)給藥；以及液體劑型，例如用于胃腸外給藥(注射)、經(jīng)鼻(噴霧)或ロ服給藥。在ー項(xiàng)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是用于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥、特別是靜脈內(nèi)給藥的液體組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”指任選地用于本發(fā)明藥物組合物中以避免使用亞硫酸鹽并增加儲(chǔ)存期的化合物。最佳的穩(wěn)定劑包括抗氧化劑、特別是硫代甘油，以及在美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2005/0238674中所述的化合物。術(shù)語(yǔ)“給藥劑量”包括表示為mg/kg/天的制劑。給藥劑量是按照特定的劑量方案所施用的成分的量?！皠┝俊笔窍蚧颊呤┯玫膮g位體積或質(zhì)量中某種物質(zhì)的量，例如以物質(zhì)的mg數(shù)表示絕對(duì)單位劑量。劑量依賴于該物質(zhì)在制劑中的濃度，例如摩爾/升(M)、質(zhì)量/體積(m/v)或質(zhì)量/質(zhì)量(m/m)。作為來(lái)自所述制劑的ー種或多種劑量的給藥方案的特定給藥劑量，這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)緊密相關(guān)。其在任何情況中的具體含義均可從上下文中明確得出。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括任何具有或多或少被毛發(fā)覆蓋的皮膚的溫血脊椎動(dòng)物。最優(yōu)選的所述哺乳動(dòng)物為人類(lèi)個(gè)體，但所述哺乳動(dòng)物也可以為非人類(lèi)的動(dòng)物。因此，本發(fā)明還用于獸醫(yī)學(xué)，例如用于治療家養(yǎng)寵物(如狗或貓)、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、工作動(dòng)物或者馬戲團(tuán)或動(dòng)物園的動(dòng)物的疼痛。本發(fā)明在治療馬的疼痛方面具有特別的價(jià)值，尤其是用于運(yùn)動(dòng)的馬，例如純種馬和其他賽馬、競(jìng)技表演用馬、馬戲團(tuán)用馬和訓(xùn)練用馬。本發(fā)明的特別優(yōu)點(diǎn)是，由于增加了雙氯芬酸的劑量效果，能夠施用低于特定的運(yùn)動(dòng)管理組織所許可的最高允許劑量的治療劑量。術(shù)語(yǔ)“最低認(rèn)可劑量”指的是得到了美國(guó)或其他國(guó)家合適的管理機(jī)構(gòu)充分認(rèn)可的對(duì)人用或獸用安全和有效的最低劑量。
術(shù)語(yǔ)“治療有效的”當(dāng)應(yīng)用于劑量或用量時(shí)，是指化合物或藥物組合物向需要其的哺乳動(dòng)物施用后足以導(dǎo)致所需活性的量。本文所述的藥物組合物包括抗真菌劑，術(shù)語(yǔ)“治療有效量/治療有效劑量”指化合物或藥物組合物向哺乳動(dòng)物施用后足以產(chǎn)生有效反應(yīng)的量
/劑量。本文所用的術(shù)語(yǔ)“量”是指根據(jù)上下文合適的數(shù)量或濃度。在本發(fā)明中，化合物的有效量是指足以治療需要止痛的患者/個(gè)體的量。構(gòu)成治療有效量的藥物的有效量根據(jù)ー些因素如特定藥物的效能、制劑的給藥途徑以及施用該制劑的機(jī)械系統(tǒng)而變化。特定藥物的治療有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些因素進(jìn)行選擇。術(shù)語(yǔ)“約”表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所測(cè)定的特定值在可接受的誤差范圍之內(nèi)，其部分依賴于該值是如何測(cè)定或確定的，即測(cè)量系統(tǒng)的限度。例如，“約”可以表示本領(lǐng)域內(nèi)每次操作在3個(gè)或3個(gè)以上的標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi)?；蛘撸凹s”可以表示范圍為給定值的最多20%、優(yōu)選最多10%、更優(yōu)選最多5%、再更優(yōu)選最多1%。或者，特別是在生物系統(tǒng)或方法方面，該術(shù)語(yǔ)可以表示在給定值的一定數(shù)量級(jí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選5倍以內(nèi)，更優(yōu)選2倍以內(nèi)。 本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”表示減輕或緩解個(gè)體疾病的至少ー種癥狀。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“治療”同樣表示阻止、延遲疾病發(fā)作(即在疾病臨床表現(xiàn)之前的時(shí)期)和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。治療方法如上文所述，本發(fā)明的新制劑適用于施用雙氯芬酸來(lái)治療疼痛，即止痛。本發(fā)明的不同實(shí)施方案提供了施用単位劑量以達(dá)到獲得所需效應(yīng)的總劑量。實(shí)施例證明了劑量為3. 75mg的雙氯芬酸的效力，該劑量為最低認(rèn)可劑量的約5% (認(rèn)可日劑量的約5%或約2.5%)0然而，該劑量提供的疼痛緩解為最低認(rèn)可劑量的約40%，作用持續(xù)時(shí)間為最低認(rèn)可劑量的約三分之一。通過(guò)選擇采用該劑量的雙氯芬酸的給藥方案，例如増加給藥頻率，可以獲得更好的效果，從而達(dá)到患者可接受的效果水平和作用持續(xù)時(shí)間。更高劑量的制劑同樣可以提供這種效果。所述的更高劑量制劑仍然低于任何批準(zhǔn)的制劑，該給藥方案使得可施用比當(dāng)前認(rèn)可的最低劑量方案更少的雙氯芬酸。本發(fā)明的顯著的優(yōu)點(diǎn)在于其能夠采用更低的劑量和總?cè)談┝康碾p氯芬酸來(lái)達(dá)到效果。因此，它能夠降低給藥劑量，從而降低毒性。在具體實(shí)施方案中，單位劑量(即在ー個(gè)時(shí)間點(diǎn)向患者施用的活性藥物量)不超過(guò)最低認(rèn)可劑量的約75%、約50%、約25%、約12. 5%和約5%。最低認(rèn)可劑量的約50%或50%以上的劑量具有與最低有效劑量相同水平的止痛效果和作用持續(xù)時(shí)間。此外，通過(guò)増加低劑量制劑的給藥頻率，患者可以獲得與認(rèn)可劑量相同水平的止痛效果和持續(xù)時(shí)間，同時(shí)毒性降低。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了雙氯芬酸和環(huán)糊精的劑量逐步降低的方案，其通過(guò)減少單位劑量，即使在較低的水平也能獲得患者所需的足夠止痛效果，這一點(diǎn)可以通過(guò)増加給藥頻率以獲得有效的日劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)，而該日劑量仍然低于最低認(rèn)可劑量。術(shù)語(yǔ)“效果”表示施用含有雙氯芬酸制劑的患者相對(duì)于施用安慰劑患者的反應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。本發(fā)明的制劑可以通過(guò)任何途徑給藥，包括胃腸外、ロ服、經(jīng)鼻和直腸給藥。特別的胃腸外給藥途徑包括靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射。
本發(fā)明的制劑適合于通過(guò)預(yù)防性的或疼痛發(fā)作后或發(fā)作前后的給藥來(lái)治療疼痛。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”(包括其各種語(yǔ)法形式)是指在疼痛發(fā)作之前或之后或發(fā)作前后都通過(guò)施用本發(fā)明的制劑來(lái)減輕疼痛。具體而言，所述制劑適合治療人和動(dòng)物的急性疼痛病癥，例如頭痛(包括偏頭痛)、外傷、痛經(jīng)、腎或膽絞痛、手術(shù)后疼痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、癌癥相關(guān)疼痛、肌肉骨骼痛、下腰痛、纖維肌痛以及源于感染的疼痛。實(shí)際上，低劑量的雙氯芬酸具有很少的或沒(méi)有抗炎活性，因此在治療源于感染的疼痛中，其對(duì)任何感染性生物引起的免疫反應(yīng)幾乎沒(méi)有作用，而同時(shí)又達(dá)到了止痛效果。在下面舉例的ー個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑有效地治療了由于拔除ー顆或多顆第三磨牙導(dǎo)致的手術(shù)后牙疼。此外，盡管未與任何特定作用機(jī)制相聯(lián)系，本發(fā)明的制劑可以用于預(yù)防手術(shù)期間和手術(shù)后前列腺素類(lèi)物質(zhì)的形成，從而緩解 隨后的手術(shù)后即發(fā)疼痛。而且，本發(fā)明的制劑可以用于調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子如NF- K B,或者用于調(diào)節(jié)離子通道的活性，例如Ocana, Maria等人，Potassium Channels andPain:Present Realities and Future Opportunities,500Eur. J. Pharm. 203(2004)所描述。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例參考下述實(shí)施例可以更好的理解本發(fā)明，提供這些實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I:根據(jù)給藥劑量提供給患者的疼痛緩解分析進(jìn)行了 336名患者、7個(gè)治療組、隨機(jī)雙盲的、單劑量的、安慰劑和比較劑對(duì)照的平行組研究?；颊弑浑S機(jī)分配接受單劑量的用羥丙基-￠-環(huán)糊精溶解的雙氯芬酸鈉(下文中稱(chēng)為“DIC” )、酮咯酸氨丁三醇或安慰劑。用羥丙基-P -環(huán)糊精溶解的雙氯芬酸鈉制備可靜脈推注的2ml注射液。制劑強(qiáng)度如下制劑溶于羥丙基-P -環(huán)糊精的雙氯芬酸鈉強(qiáng)度:75mg、37.5mg、18. 75mg、9. 4mg 和 3. 75mg給藥?kù)o脈推注注射(不少于15秒)批號(hào)063004(PPS04010)生產(chǎn)商由Precision Pharma公司為Javelin公司生產(chǎn)存儲(chǔ)條件室溫活性對(duì)照/比較劑制劑酮咯酸氨丁三醇強(qiáng)度:30mg給藥?kù)o脈推注注射(不少于15秒)批號(hào)21-430_DK生產(chǎn)商雅培公司(Abbott Labs)存儲(chǔ)條件室溫在下述時(shí)間點(diǎn)上評(píng)估每名患者的疼痛基線(0小時(shí)只有直觀類(lèi)比標(biāo)度(VAS)和絕對(duì)疼痛強(qiáng)度)、施用研究藥物后第5、15、30和45分鐘及第1U. 5、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小吋，以及解救藥物的首次給藥之前。在每個(gè)給藥后的時(shí)期，對(duì)每名患者進(jìn)行疼痛強(qiáng)度(絕對(duì)強(qiáng)度和VAS)和疼痛緩解(絕對(duì)強(qiáng)度和VAS)水平的評(píng)估。還向患者提供2個(gè)秒表，用于測(cè)定可察覺(jué)的和有意義的疼痛緩解。采用步下試驗(yàn)的方法測(cè)定劑量-效應(yīng)。以治療、中心和基線絕對(duì)疼痛強(qiáng)度作為分析因素，通過(guò)方差分析(ANOVA)對(duì)總的疼痛緩解(TOTPAR)、峰值疼痛緩解、疼痛強(qiáng)度差異(SPID)、疼痛強(qiáng)度差異中的總的峰降低(SPRID)以及患者總體評(píng)價(jià)進(jìn)行分析。對(duì)交互作用的可能性也進(jìn)行了考察。采用Dunnett檢驗(yàn)對(duì)DIC組和安慰劑以及酮咯酸氨丁三醇組進(jìn)行比較。通過(guò)正交比較試驗(yàn)對(duì)所給定的DIC劑量水平對(duì)于TOTPAR、SPID和SPRID的線性劑量-效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)。用Tukey、Ciminera和Heyse步下試驗(yàn)的方法檢驗(yàn)個(gè)體DIC劑量水平與安慰劑之間的T0TPAR、SPID和SPRID。每個(gè)治療組均給出平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和樣本容量。所述方法每ー步的P值均為顯著的(其P值小于或等于0. 05)。不顯著的P值用三條短線表示。采用存活率分析方法分析了發(fā)生可感知的緩解以及發(fā)生有意義的緩解的時(shí)間。這些變量用觀察數(shù)目、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中位數(shù)和范圍來(lái)概述。通過(guò)時(shí)序檢驗(yàn)來(lái)比較各治療的存活率分布。每個(gè)治療組的事件發(fā)生的中位時(shí)間用卡普蘭-邁耶的產(chǎn)物限度估計(jì)法評(píng)價(jià)。計(jì)算每個(gè)事件所估計(jì)的中位時(shí)間的95%置信區(qū)間。該研究的結(jié)果為顯著陽(yáng)性的和新穎的，并且不可能根據(jù)以前的雙氯芬酸的經(jīng)驗(yàn)而預(yù)期到。根據(jù)目前推薦的最低有效劑量lmg/kg( ロ服50mg即時(shí)釋放或IOOmg延遲釋放或者75mg肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射)來(lái)選擇劑量。根據(jù)這些劑量，試驗(yàn)條件設(shè)置為全劑量(75mg)、半劑量(37. 5mg)、可能的有效劑量(18. 75mg)和兩個(gè)安慰劑劑量(9. 75和3. 4mg)。其結(jié)果如下表I :T0TPAR(總的疼痛緩解VAS O-IOOmm,定額0-6小時(shí))
權(quán)利要求
1.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的總疼痛評(píng)分為346. 3(±20% )。
2.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β-環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的總疼痛評(píng)分為346. 3(±20% )的 70%至 100%。
3.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物足以提供在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的總疼痛評(píng)分為346. 3(±20% )的 40%至 70%。
4.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β_環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)具有與75mg劑量的雙氯芬酸化合物相同的止痛持續(xù)時(shí)間。
5.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β -環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)具有75mg劑量的雙氯芬酸化合物三分之二至相同的止痛持續(xù)時(shí)間。
6.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)有效止痛的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物； 其中所述雙氯芬酸化合物的劑量低于75mg ;且其中在所述藥物組合物中存在的該劑量的雙氯芬酸化合物在與β -環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)具有75mg劑量的雙氯芬酸化合物三分之一至三分之二的止痛持續(xù)時(shí)間。
7.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)不超過(guò)37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)β -環(huán)糊精化合物；其中(i)所述藥物組合物的給藥足以提供在與3 -環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的最大總疼痛評(píng)分；并且 其中所述藥物配制成用于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥。
8.藥物組合物在制備用于止痛的藥物中的用途，所述組合物包含 (a)不超過(guò)37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)￠-環(huán)糊精化合物； 其中(i)所述藥物組合物的給藥足以提供在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的總疼痛評(píng)分為至少134(±20% );并且 其中所述藥物配制成用于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述藥物組合物提供在與￠-環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的最大總疼痛評(píng)分。
10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的用途，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鈉。
11.如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物通過(guò)靜脈內(nèi)給藥。
12.如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的用途，其中雙氯芬酸化合物的劑量為.18. 75mg(±20% )。
13.如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的用途，其中雙氯芬酸化合物的劑量為.37. 5mg(±20% )。
14.適合于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥的藥物組合物，其包含 (a)不超過(guò)37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)￠-環(huán)糊精化合物； 其中通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥 (i)所述藥物組合物足以提供在與3 -環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)與75mg(±20% )劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同的百分比的在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的最大總疼痛評(píng)分。
15.適合于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥的藥物組合物，其包含 (a)不超過(guò)37.5mg(±20% )的劑量的雙氯芬酸化合物；以及 (b)P-環(huán)糊精化合物； 其中通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥 (i)所述藥物組合物足以提供在給藥6小時(shí)后基于IOOmm直觀類(lèi)比標(biāo)度的總疼痛評(píng)分為至少 134( + 20% )。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物,其中當(dāng)與P-環(huán)糊精化合物一起對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行胃腸外給藥時(shí)，百分比的最大總疼痛評(píng)分與75mg劑量的雙氯芬酸化合物提供的基本相同。
17.如權(quán)利要求14-16任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物為雙氯芬酸鈉。
19.如權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述環(huán)糊精化合物為2-羥丙基-￠-環(huán)糊精。
20.如權(quán)利要求14-19任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還包含穩(wěn)定劑。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑為硫代甘油。
22.如權(quán)利要求14-21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量為18.75mg(±20% )。
23.如權(quán)利要求14-21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中雙氯芬酸化合物的劑量為37. 5mg(±20% )。
全文摘要
本發(fā)明涉及低劑量的雙氯芬酸和β-環(huán)糊精的制劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的藥物組合物治療需要止痛的患者的方法。
文檔編號(hào)A61K31/196GK102846585SQ20121034204
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者C·懷特, D·B·卡爾, F·H·默梅爾施泰因 申請(qǐng)人:杰佛林制藥公司