專利名稱：一種藥物組合物及其用途和制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種藥物組合物及其用途和制劑。
背景技術：
腰椎間盤突出癥(LDH)，又名腰椎間盤纖維環(huán)破裂癥或腰椎間盤髓核突出癥。是由于腰椎間盤的退化與損傷，使得脊柱內(nèi)外力學平衡失調(diào)，引起纖維環(huán)部分或全部破裂，導致椎間盤的髓核自破裂口突出，壓迫腰脊神經(jīng)而引起的以腰腿痛為主的一種疾病。隨著社會的發(fā)展，工作、生活的節(jié)奏加快，勞動強度增大；隨著生活水平的提高，人們的壽命延長，社會老齡化，腰椎間盤突出癥的 發(fā)病率日漸增高，已成為臨床常見的多發(fā)病，嚴重地危害著人們的健康，給患者在身體上和精神上帶來很大的痛苦，嚴重地影響其工作和學習，影響其生活質(zhì)量。因此，積極地預防和治療腰椎間盤突出癥是非常重要地一項研究課題。腰椎間盤突出癥患病率與患者的年齡、性別、種族、職業(yè)以及遺傳等因素有關。各家統(tǒng)計報道不一，青島醫(yī)學院附屬醫(yī)院骨科1958 1975統(tǒng)計500例腰腿痛病人，腰椎間盤突出癥僅占18. 8%。而太原市康復醫(yī)院2003年統(tǒng)計腰腿疼患者3215例，其中腰椎間盤突出癥有2989例，占93%。本病的發(fā)病率男性較女性高，約為2 I。腰椎間盤突出癥的發(fā)病率，好發(fā)于20 50歲，武漢醫(yī)學院1979年腰椎間盤突出癥3818例分析，20歲左右起明顯增加，50歲左右顯著下降。腰椎間盤突出癥病因主要有椎間盤的退變、脊柱的生理曲度的改變易誘發(fā)椎間盤的退變，外傷因素如急性腰扭傷、劇烈的運動以及遺傳因素等。多數(shù)患者有不同程度的外傷史，腰部屈伸旋轉(zhuǎn)動作由于姿勢和受到的拉力不均衡，臨床上最常見的是患者下肢處于伸直時彎腰搬提重物并沿縱軸方向持物旋轉(zhuǎn)，椎間盤前部壓力增高，向后擠壓椎間盤，在旋轉(zhuǎn)碾磨下，引起纖維環(huán)破裂和髓核向后或后外側(cè)突出。椎間盤的退變亦為一個重要的原因。本病的發(fā)生多在椎間盤自身退行性變，纖維環(huán)變脆的基礎上，可因一次急性腰部外傷或長期慢性勞損所致，造成椎間盤纖維環(huán)破裂，髓核突出，壓迫脊神經(jīng)根引起腰腿痛。如果纖維環(huán)破裂的縫隙小，突出的髓核尚未壓迫神經(jīng)根就不會引起癥狀，但這種情況的發(fā)展有兩種可能性，一是突出較小的髓核退回原位，纖維環(huán)逐漸愈合；二是髓核突出較大不能回位，纖維環(huán)不能愈合，一旦出現(xiàn)某種誘因，使椎間盤內(nèi)壓力增高，纖維環(huán)破裂加大，導致神經(jīng)根受壓引起癥狀。臨床上有些病人的椎間盤之上下的軟骨板破裂，髓核突入椎體松質(zhì)骨內(nèi)，不引起癥狀，或僅有局部疼痛。還有極少數(shù)病人，椎間盤從后中部突入椎管內(nèi)，稱為中央型椎間盤突出癥，其較大的突出可引起雙側(cè)坐骨神經(jīng)痛及馬尾神經(jīng)受損癥狀?？傊甸g盤突出癥的病理改變包括纖維環(huán)破裂、髓核突出、椎間盤關系改變、脊神經(jīng)根受壓、周邊軟組織痙攣、炎癥反應等方面。西醫(yī)治療一般是臥床休息、口服消炎止痛藥、封閉療法，對非手術療法治療無效或病情嚴重者實施手術治療。
腰椎間盤突出癥屬于中醫(yī)學“腰痛、“痹病”、“麻木”等病的范疇。古代文獻中有許多疾病的描述與腰椎間盤突出癥的臨床表現(xiàn)相似，在非手術治療方面積累了豐富的經(jīng)驗。近些年來，常見中醫(yī)藥治療腰椎間盤突出癥的臨床研究和實驗研究的報道。使用中藥外治是中醫(yī)治療疾病的傳統(tǒng)的方法，局部外用的特點是藥物可以通過透皮吸收，使藥力直接作用于患處，起效快，效力大。藥物外用，不經(jīng)過肝腸循環(huán)，可以減輕肝臟的負擔，又可以避免肝臟對藥物的破壞。常見的外用中藥有外敷散劑、熱熥、熏蒸、軟膏、黑膏藥、橡皮膏劑、巴布劑等。外敷散劑、熱熥、熏蒸需要臨用新配，應用不甚方便。黑膏藥、軟膏劑和貼膏劑為成品制劑，應用相對方便。但黑膏藥、軟膏劑、橡皮膏劑不同程度存在著載藥量小，易污染衣物，對皮膚有刺激性等問題。巴布劑載藥量大，但彈性與粘性差，易卷邊和脫落。而壓敏膠貼片是目前國內(nèi)外貼膏劑新技術，既可避免了天然橡膠的皮膚刺激等問題，亦克服了巴布劑粘著力差等缺憾。目前市場上專門用于治療腰椎間盤突出癥的外用藥很少。三七活血通絡貼的研發(fā)，旨在將臨床外用治療腰椎間盤突出癥有效的中藥復方提取物與現(xiàn)代最新的壓敏膠貼片技術結(jié)合起來，突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢，開發(fā)有效便捷的中成藥，以冀減輕患者的病痛。

發(fā)明內(nèi)容
申請人:通過多年的臨床研究，根據(jù)腰椎間盤突出癥的臨床表現(xiàn)與證候特征，以及西醫(yī)對腰椎間盤突出癥病理變化的認識，針對血瘀氣滯之病機，按照祖國醫(yī)學的處方原則，經(jīng)反復篩選，最終形成了以三七、川芎等17味藥組成的三七活血通絡組方。本發(fā)明藥物組合物對于骨頭疼痛、骨頭炎癥等其他骨科疾病，都有很好治療作用。本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn)的。一種藥物組合物，該藥物組合物由三七、)丨丨彎、當歸、小茴香、乳香、沒藥、肉桂、杜仲、續(xù)斷、桑寄生、胡蘆巴、木瓜、川牛膝、秦艽、油松節(jié)、獨活、冰片組成。上述藥物組合物優(yōu)選組成為三七300-400重量份，川芎350-450重量份，當歸350-450重量份，小茴香200-300重量份，乳香200-300重量份，沒藥200-300重量份，肉桂200-300重量份，杜仲200-300重量份，續(xù)斷200-300重量份，桑寄生200-300重量份，胡蘆巴200-300重量份，木瓜250-350重量份，川牛膝250-350重量份，秦艽250-350重量份，油松節(jié)200-300重量份，獨活100-200重量份，冰片50-100重量份。上述藥物組合物優(yōu)選組成為三七320重量份，川芎400重量份，當歸400重量份，小茴香240重量份，乳香240重量份，沒藥240重量份，肉桂240重量份，杜仲240重量份，續(xù)斷240重量份，桑寄生240重量份，胡蘆巴240重量份，木瓜320重量份，川牛膝320重量份，秦艽320重量份，油松節(jié)320重量份，獨活160重量份，冰片80重量份。上述所述的一種藥物組合物在制備治療骨科藥物中的應用。上述所述的藥物組合物在制備治療骨關節(jié)扭傷藥物中的應用。上述所述的一種藥物組合物在制備治療疼痛藥物中的應用。上述所述的一種藥物組合物在制備治療炎癥藥物中的應用。
上述所述的一種藥物組合物在制備治療活血化瘀藥物中的應用。上述所述的一種藥物組合物在制備治療腰椎病藥物中的應用。上述所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑。上述所述藥物制劑為外用制劑。上述所述外用制劑包括橡膠膏、巴布膏或壓敏膠。
上述所述的外用制劑包括膏藥劑。上述所述的外用制劑包括凝膠劑、軟膏劑或搽劑。上述所述的外用制劑包括洗劑。上述所述外用制劑包括噴霧劑。一、藥理試驗例I、對腰椎間盤突出癥模型大鼠神經(jīng)根的影響取體重180g 200gWistar雄性大鼠60只，除空白對照組10只動物外，其余動物制備動物模型。模型制備術前12小時禁食，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，以第五腰椎(L5)棘突為中心取背部正中縱行切口，依次切開皮膚、皮下組織并沿棘突兩側(cè)剝離，暴露兩側(cè)L4、L5椎板，咬除l4、l5棘突及右側(cè)椎板、關節(jié)突和部分椎弓根，暴露右側(cè)硬脊膜及l(fā)4、l5的右側(cè)神經(jīng)根。在大鼠尾近根部Icrn處縱行切開皮膚、皮下組織至尾椎骨面，向兩側(cè)分離顯露4個椎間隙，橫向切開纖維環(huán)取出髓核組織(約IOmg)移植到右側(cè)L4、L5神經(jīng)根背側(cè)?？瞻讓φ战M僅咬除右側(cè)半錐板，顯露L4、L5神經(jīng)根。逐層關閉切口，縫合。術后每只動物給予硫酸慶大霉素注射液，O. 4ml/只，每天I次,連續(xù)3天。分組給藥術后第二天，除空白對照組動物外，其余造模動物，按體重隨機分組，每組10只，即模型對照組、陽性對照組、實施例3藥物組，實施例3組給藥量為O. 82g生藥/kg,陽性對照組貼敷骨通貼膏12. 4cm2/kg，空白對照組、模型對照組涂抹去離子水5ml/kg。大鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥30天。取材與測定在給藥后30天取1^5神經(jīng)根，4%中性甲醛固定，進行病理學觀察。神經(jīng)根按縱和橫2個面進行選塊，組織塊經(jīng)常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚度為5 μ m，HE染色，用LeicaDM300光學顯微鏡觀察組織病理學改變，圖像采集軟件Leica application suite進行圖像采集，計數(shù)400倍光鏡下3個視野的神經(jīng)根炎性細胞數(shù)目。2、對大鼠肉芽腫形成的影響取體重180g 200g Wistar大鼠60只，雌雄各半，10%水合氯醛腹腔注射麻醉后腹部切口，將藥敏紙片植入大鼠兩側(cè)腹股溝皮下，左右各一片，縫合。于手術后24小時將動物按體重隨機分組，每組10只，即模型對照組涂抹去離子水5ml/kg，賦形劑組貼敷賦形劑貼17cm2/kg,陽性對照組貼敷骨通貼膏12. 4cm2/kg,三實施例3組為O. 82g生藥/kg。大鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥14天，于末次給藥6小時后，動物脫白處死，將藥敏紙片和肉芽組織一起摘出。于60°C干燥24小時后稱重，空白紙片同法處理。肉芽組織與紙片的重量減去空白紙片重量，即為肉芽腫凈重，按動物體重折算成mg(肉芽腫重量)/100g體重表示。3、對蛋清所致大鼠足腫脹的影響取體重180g 200g SD大鼠60只，雌雄各半，將動物按體重隨機組，每組10只，即模型對照組涂抹去離子水5ml/kg，賦形劑組貼敷賦形劑貼17cm2/kg，陽性對照組貼敷骨通貼膏12. 4cm2/kg，本發(fā)明實施例3組為O. 82g生藥/kg。大鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥7天，并于末次給藥后6小時在其右后足跖皮下注射10%新鮮蛋清O. Iml/只，以游標卡尺測其致炎后0、1、2、4、6小時的足掌厚度。將致炎后的厚度減去致炎前的正常厚度即為足跖腫脹度。計算各組動物不同時間的足跖腫脹度。4、對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響取體重18g 20g ICR小鼠60只，雌雄各半，將動物按體重隨機分組，每組10只，即模型對照組涂抹去離子水11. 75ml/kg，賦形劑組貼敷賦形劑貼40cm2/kg，陽性對照藥組貼敷骨通貼膏28.8cm2/kg，本發(fā)明實施例3組為1.88g生藥/kg。小鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥7天。末次給藥6小時后，小鼠左耳里、外兩面涂抹二甲苯O. 05ml，右耳不涂為正常對照。15分鐘后小鼠頸椎脫白處死，剪下雙側(cè)耳廓，用8. 25mm內(nèi)徑打孔器分別在雙側(cè)耳片的同一部位沖下圓耳片，分析天平稱重。 并計算小鼠耳腫脹度。腫脹度=左耳耳重-右耳耳重5、對大鼠急性血瘀模型全血粘度、血漿粘度的影響取體重180g 200g SD大鼠70只，雌雄各半，將動物按體重隨機分組，每組10只，即空白對照組、模型對照組均涂抹去離子水5ml/kg，賦形劑組貼敷賦形劑貼17cm2/kg，陽性對照藥組貼敷骨通貼膏12. 4cm2/kg，本發(fā)明實施例3組為為O. 82g生藥/kg。大鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥14天。于給藥第13天，除空白對照組外，各組大鼠皮下注射腎上腺素I. 2mg/kg兩次，間隔4小時，兩次注射期間令大鼠在冰水中浸泡5分鐘，復制大鼠急性血瘀模型。第14日，末次給藥6小時后，頸動脈放血，肝素抗凝，以血液粘度儀測定全血粘度、血漿粘度。6、對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)調(diào)節(jié)恒溫水浴，使水面接觸熱板，水溫控制在55±0. 50C，熱板需預熱10分鐘。將18 20g的ICR雌性小鼠，每I只放在熱板上，凡舔后足時間小于5秒或大于30秒或跳躍者棄之。將合格小鼠60只，測定給藥前痛閾值并按痛閾值隨機分組，每組10只，即模型對照組涂抹去離子水11. 75ml/kg ;賦形劑組貼敷賦形劑貼40cm2/kg，陽性對照組貼敷骨通貼膏28.8cm2/kg，本發(fā)明實施例3組為為I. 88g生藥/kg。小鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥7天。于末次去除藥物后1、2、4小時測小鼠痛閾值。7、對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)取體重18 20g ICR小鼠，雌雄各半，將動物按體重隨機分組，每組10只，即模型對照組涂抹去離子水11. 75ml/kg ;賦形劑組貼敷賦形劑貼40cm2/kg，陽性對照組貼敷骨通貼膏28. 8cm2/kg，本發(fā)明實施例3組為I. 88g生藥/kgg。小鼠背部去毛區(qū)按不同給藥劑量貼敷，每日給藥I次，貼敷6小時后去除，連續(xù)給藥7天。于末次給藥后6小時，腹腔注射O. 6%冰醋酸O. 2ml/只，記錄每只小鼠自注射冰醋酸后15分鐘內(nèi)因疼痛發(fā)生扭體的次數(shù)及開始出現(xiàn)扭體反應的時間即扭體反應潛伏期。數(shù)據(jù)統(tǒng)計
試驗數(shù)據(jù)采用SPSS統(tǒng)計軟件10. O版進行處理，具體方法見每一結(jié)果項下。8.試驗結(jié)果8. 1三七活血通絡貼對腰椎間盤突出癥模型大鼠神經(jīng)根的影響試驗結(jié)果顯示與空白對照組比較，模型對照組大鼠神經(jīng)根炎性細胞總數(shù)明顯升高，P < O. 01，其中巨噬細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)明顯升高，P < O. 05 ;與模型對照組比較，本發(fā)明藥物組在一定程度上有減少腰椎間盤突出癥模型大鼠神經(jīng)根炎性細胞的作用趨勢，結(jié)果見表I。表1三七活血通絡貼對腰椎間盤突出癥模型大鼠神經(jīng)根的影響(個數(shù)/HP) (X±S￡>)
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于藥物組合物由三七、川芎、當歸、小茴香、乳香、沒藥、肉桂、杜仲、續(xù)斷、桑寄生、胡蘆巴、木瓜、川牛膝、秦艽、油松節(jié)、獨活、冰片組成。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種藥物組合物，其中藥物組合物組成為 三七300-400重量份，川芎350-450重量份，當歸350-450重量份，小茴香200-300重量份，乳香200-300重量份，沒藥200-300重量份，肉桂200-300重量份，杜仲200-300重量份，續(xù)斷200-300重量份，桑寄生200-300重量份，胡蘆巴200-300重量份，木瓜250-350重量份，川牛膝250-350重量份，秦艽250-350重量份，油松節(jié)200-300重量份，獨活100-200重量份，冰片50-100重量份。
3.根據(jù)權利要求I所述的一種藥物組合物，其中藥物組合物的組成為 三七320重量份，川芎400重量份，當歸400重量份，小茴香240重量份，乳香240重量 份，沒藥240重量份，肉桂240重量份，杜仲240重量份，續(xù)斷240重量份，桑寄生240重量份，胡蘆巴240重量份，木瓜320重量份，川牛膝320重量份，秦艽320重量份，油松節(jié)320重量份，獨活160重量份，冰片80重量份。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療骨關節(jié)扭傷藥物中的應用。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療疼痛藥物中的應用。
6.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療炎癥藥物中的應用。
7.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療活血化瘀藥物中的應用。
8.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療腰椎病藥物中的應用。
9.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中藥物制劑為外用制劑。
11.根據(jù)權利10所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中外用制劑包括橡膠膏、巴布膏或壓敏膠。
12.根據(jù)權利要求10所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中外用制劑包括膏藥劑。
13.根據(jù)權利要求10所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中外用制劑包括凝膠劑、軟膏劑或搽劑。
14.根據(jù)權利要求10所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中外用制劑包括洗劑。
15.根據(jù)權利要求10所述的一種藥物組合物制備成的藥物制劑，其中外用制劑包括噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，本發(fā)明提供了一種藥物組合物及其用途和制劑，本發(fā)明藥物組合物由三七、川芎、當歸、小茴香、乳香、沒藥、肉桂、杜仲、續(xù)斷、桑寄生、胡蘆巴、木瓜、川牛膝、秦艽、油松節(jié)、獨活、冰片組成。藥理試驗和臨床試驗表明，本發(fā)明藥物組合物具有治療骨科疾病的作用。
文檔編號A61P19/00GK102846762SQ20121036058
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月26日 優(yōu)先權日2012年9月26日
發(fā)明者周志歡, 譚洪全 申請人:周志歡