專利名稱：一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域中新的化合物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及一種新的漢防己甲素衍生物即漢防己甲素的沒食子酸鹽，還公開了其制備方法及其用于制備抗腫瘤、降血壓及抗炎、鎮(zhèn)痛等藥物的用途。
背景技術(shù)：
大多數(shù)天然來源的成分分布廣泛、結(jié)構(gòu)多樣、活性顯著，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造和全合成，一直是新藥研發(fā)的一個主要思路，也是天然藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。漢防己甲素(Tetrandrine,Tet),又叫粉防己堿,屬雙節(jié)基異喹啉類化合物(見式II )，該化合物來源于天然產(chǎn)物防己科植物漢防己(stephania tetrandra S. Moore)的根。 現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，漢防己甲素是一種鈣離子拮抗劑，主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及在細(xì)咆內(nèi)的分布利用，其對肝纖維化、肝門脈高壓、矽肺乃至心肌纖維化等具有臨床治療意義(海峽藥學(xué)，2008，20(8)，119-121)。目前，國內(nèi)已有漢防己甲素片及注射液上市，主要用于治療高血壓、矽肺和關(guān)節(jié)炎等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素不僅能直接抑制腫瘤生長，并且具有放療增敏、逆轉(zhuǎn)耐藥、減輕放化療毒副反應(yīng)的作用(時珍國醫(yī)國藥，2010，21(1)，212-213)。目前，漢防己甲素的各種抗腫瘤作用研究多局限于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，但由于漢防己甲素具有脂溶性強(qiáng)、水溶性差、生物利用度低等缺點(diǎn)，影響了它的藥效發(fā)揮。因此，對該化合物以增強(qiáng)水溶性、提高生物利用度為目的進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將是非常必要和有意義的。式II已有針對漢防己甲素的結(jié)構(gòu)改構(gòu)，如漢方己甲素成季銨鹽或母核取代基的各種結(jié)構(gòu)修飾(CN1111160C ；Supramolecular Chemistry (2008), 20 (4), 427-435.)，其不足為改造后的化合物活性不夠好或工藝復(fù)雜等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種水溶性好、生物利用度高的漢防己甲素衍生物。本發(fā)明所提供的漢防己甲素衍生物，是漢防己甲素沒食子酸鹽(命名為NIP-hm)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種漢防己甲素沒食子酸鹽(命名為NIP-hm)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
2.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求I所述的漢防己甲素沒食子酸鹽及藥學(xué)上可接受的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、崩解劑、防腐劑、溶劑、增稠劑、增溶劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等，必要時還可加入香味劑、甜味劑及色素等。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型為片齊IJ、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片、注射劑、軟膏齊U、栓劑或吸入劑等。
5.權(quán)利要求I所述的化合物或權(quán)利要求2或3或4所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述腫瘤包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和宮頸癌。
6.權(quán)利要求I所述的化合物或權(quán)利要求2或3或4所述的組合物在制備降血壓藥物中的用途。
7.權(quán)利要求I所述的化合物或權(quán)利要求2或3或4所述的組合物在制備抗炎藥物或鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
8.一種制備權(quán)利要求I所述漢防己甲素沒食子酸鹽的方法 室溫(一般為20-30°C)，避光，將漢防己甲素懸浮于極性溶劑中，攪拌下，加入溶于極性溶劑的沒食子酸在20-40°C (優(yōu)選30°C)下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，濃縮，抽濾，洗濾餅，干燥，得到漢防己甲素沒食子酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述漢防己甲素與沒食子酸的摩爾比為1:2-4，優(yōu)選1:2.2 ;所述極性溶劑為乙醇、甲醇或丙酮，優(yōu)選為乙醇；所述漢防己甲素與極性溶劑的質(zhì)量/體積比(w/v)為1:50-100。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述漢防己甲素與沒食子酸的反應(yīng)時間為24-30小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途。本發(fā)明對漢防己甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備了一種漢防己甲素的新衍生物即漢防己甲素沒食子酸鹽。理化常數(shù)測試顯示，漢防己甲素沒食子酸鹽溶解度比漢防己甲素增強(qiáng)43倍。藥理實(shí)驗(yàn)表明，漢防己甲素沒食子酸鹽對腫瘤株細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用，其作用優(yōu)于漢防己甲素；其還表現(xiàn)出了明顯的比漢防己甲素強(qiáng)的降血壓、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，毒性小于漢防己甲素。因而，可以漢防己甲素沒食子酸鹽為活性成分制備抗腫瘤、降血壓、抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號A61P29/00GK102898433SQ201210363948
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者孫從新, 冀蕾, 鄭禮 申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司