黃嘌呤衍生物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥及其制備方法和用途；還涉及用于制備所述黃嘌呤衍生物的中間體化合物及所述中間體化合物制備方法。所述黃嘌呤衍生物及其藥物組合物有效抑制DPP-lV活性，能夠用于制備與二肽基肽酶（DPP-IV）相關疾病的藥物。
【專利說明】黃嘌呤衍生物、其制備方法及用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一類新的黃嘌呤衍生物、其制備方法及用途，還涉及用于制備所述黃嘌呤衍生物的中間體化合物及所述中間體化合物的制備方法。所述黃嘌呤衍生物及其藥物組合物能有效抑制二肽基肽酶(DPP-1V)活性，能夠用于制備預防或治療與DPP-1V相關疾病的藥物。
【背景技術】
[0002]二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase)可以分為 1、II1、IV、6、7、8、9、10 等型。
[0003]二肽基肽酶-8 (Dipeptidyl peptidase-8, DPP-8)屬于肽酶 SB9 的一員，是二肽基肽酶中的一個小家族。它編碼的蛋白基因與高表達的二肽基肽酶-1V (Dipeptidylpeptidase-1V, DPP-1V)相似,且水解底物也相同。
[0004]二妝基妝酶-9 (Dipeptidyl peptidase-9, DPP-9)屬于絲氨酸蛋白酶 SC 類 S9B家族。它可以從蛋白質的N-末端裂解Xaa-Pro 二肽，顯示出具有脯氨酸二肽酶的活性。
[0005]二肽基肽酶-1V (Dipeptidyl peptidase-1V, DPP-1V)是一種存在于多種人體組織和器官的跨膜絲氨酸蛋白水解酶。人類DPP-1V的單鏈由766個氨基酸組成，分為5個結構區(qū)域:這些區(qū)域的長度稍有差異。可溶性DPP-1V是一種大約為210-290K的同型二聚體，也能聚合高達900K的復合物。[0006]DPP-1V通過氨基酸的一個高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區(qū)域α/S與水解酶同源；DPP-1V可以迅速且特異性的裂解肽鏈N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基，其作用底物包括在II型糖尿病免疫應答信號轉導過程中起重要作用的兩種腸促胰島素:胰高血糖樣肽(GLP-1)片段和腸抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP分別是由胃粘膜L細胞及k細胞為了應答攝入的碳水化合物及脂肪而分泌的腸降血糖素，二者通過作用于胰腺增強葡萄糖誘導的胰島素分泌，從而調節(jié)血糖濃度，而DPP-1V能將其水解，產生相應的N-端切斷形式GLP-19-36和GIP3-42，該產物均喪失了胰島素誘導活性[Expert Opin.1nvesting.Drugs, 2004, 13 (9): 1091-1102] ? 因此，通過抑制DDP-1V活性，能夠抑制包括GLP-1在內的多種活性肽的降解，從而延長作用時間，并減少肝臟葡萄糖的合成，控制血糖水平。DPP-1V抑制劑可以用于治療、預防或緩解糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等與DPP-1V相關的疾病。
[0007]DPP-8和DPP-9是DPP家族中具有催化活性的兩類蛋白。人源DPP-8與DPP-9的蛋白序列有61%的同源性，DPP-8和DPP-9與DPP-4之間有26%的同源性。與DPP-1V不同，DPP-8和DPP-9沒有胞外催化結構域。其中DPP-8高表達于活化的T細胞，而DPP9高表達于癌細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞和肝臟中。在血液淋巴細胞和單核細胞中，DPP-8和DPP-9均有表達。對人DPP-8和DPP-9的抑制，有可能會減弱T細胞活性，影響機體免疫功能。對DPP-8和DPP-9抑制力弱、選擇性較好的DPP-1V抑制劑，安全性較高，潛在毒副作用小。
[0008]用DPP-1V抑制劑抑制DPP-1V的活性，能夠阻止被降解物質的迅速降解并且穩(wěn)定了其內源性的生物活性，從而能夠發(fā)揮響應的治療作用。DPP-1V抑制劑還被認為在各種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經肽的裂解中發(fā)揮作用。如DDP-1V能夠降解趨化因子CXCL12/SDF-la (基質細胞衍生因子a)，SDF由骨髓基質細胞釋放，能與表達造血干/祖細胞的受體CXCR4特異性結合，CXCL12被認為與造血干細胞的歸巢有關[Ludwig A, J.Leukoc Biol, 2002，72 (I): 183-191.]，因此，DDP-1V抑制劑在穩(wěn)定造血內環(huán)境，造血干細胞從骨髓中的動員以及造血重建的過程中可能扮演決定性的角色，有望用于與缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治療中。
[0009]目前，DPP-1V抑制劑已成為藥物研究的一個新方向，已經有多個DPP-1V抑制劑成功上市，如 Merck 公司的 Sitagliptin (W003004498)、Novartis 公司的 Vildagliptin(W009819998)、Bristol-Myers Squibb 公司的 Saxagliptin (W000168603)、Takeda 公司的 Alogliptin (W02005095381),Boehringer Ingelheim 公司的 B1-1356 (W02004018468,B1-1356的化學名稱為:8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮)。雖然上述這些藥物具備良好的藥效學性質，但仍有必要開發(fā)出更多活性較高、毒性較低的新的化合物，為DPP-1V相關疾病的治療提供更廣的藥物選擇空間。

【發(fā)明內容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一類具有抑制DPP-1V活性并且可用于DPP-1V相關疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
[0011]本發(fā)明的第一方面提供一種式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥:
[0012]
【權利要求】
1.式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥:

2.根據權利要求1所述的式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥，其中， r3、r5、r6各自獨立的選自氫、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或羥基。 優(yōu)選地r3、r5、R6各自獨立的選自氫、氯原子、甲基、甲氧基、氰基。
3.根據權利要求1所述的式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥，其中， R3選自氫、甲基、氰基； R5選自氫、氯原子、甲基、甲氧基； R6選自氫、氯原子、甲基、甲氧基。
4.根據權利要求所述的式I所示的黃嘌呤衍生物，其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥，其中所述式I所示的黃嘌呤衍生物選自式I (A)、式I (B)或式I (C):

5.根據權利要求1至4任何一項所述的式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、及其化學保護形式或者前藥，其選自下列的化合物: 1-[(4, 5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4, 5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(5,6, 7,8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(5,6, 7,8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4-甲基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1_[(6，7- 二氫-4-甲基-5H-環(huán)戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(5,6, 7,8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(6-氯_4，5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(7-甲基_4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基-7-(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(7-甲氧基_4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基_7_(反-2-丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； !-[(5,6, 7,8-四氫-4，6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基_7_(反-2-丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(5,6, 7,8-四氫-4,7- 二甲基喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(5,6, 7,8-四氫-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基_7_(反-2-丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(6，7_ 二氫-4，6-二甲基-5!1-環(huán)戊[d]嘧啶 _2_ 基)甲基]_3_ 甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1_[ (4，8-二甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-8-(3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4, 8- 二甲基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤； 1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)黃嘌呤。
6.一種制備式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥的方法，該方法包括以下步驟:
7.式II所示化合物，
8.權利要求7所述的式II化合物，其選自11(A)、式II⑶或式II(C):
9.權利要求7所述的式II化合物，其選自以下化合物: 2-氯甲基_4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉(中間體II(B)-1); 2-氯甲基_5，6，7,8-四氫-4-甲基喹唑啉(中間體II(A)-1)； 2-氯甲基-4-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶(中間體II(C)-1)； 2-氯甲基-4-甲基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶(中間體II(C)-2)； 2-氯甲基_6，7-二氫-4-甲基-5H-環(huán)戊[d]嘧啶(中間體II (A)-2)； 2-氯甲基_5，6，7,8-四氫·-4-三氟甲基喹唑啉(中間體II(A)-3)； 2-氯甲基-6氯-4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉(中間體II (B)-2)； 2-氯甲基-7-甲基-4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉(中間體II (B)-3)； 2-氯甲基-7-甲氧基-4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉(中間體II (B)-4)； 2-氯甲基_5，6，7,8-四氫-4，6-二甲基喹唑啉(中間體II (A)-4)； 2-氯甲基_5，6，7,8-四氫-4，7-二甲基喹唑啉(中間體II (A)-5)； 2-氯甲基_5，6，7,8-四氫-4-甲基-6-氰基喹唑啉(中間體II (A)-6)； 2-氯甲基_6，7-二氫-4，6-二甲基-5H-環(huán)戊[d]嘧啶(中間體II (A)-7)； 2-氯甲基_4，8-二甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶(中間體II (C)-3); 2-氯甲基-4-甲基-8-氯苯并呋喃[3，2-d]嘧啶(中間體II (C)-4); 2-氯甲基_4，8-二甲基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶(中間體II(C)-5); 2-氯甲基-4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3，2-d]嘧啶(中間體II(C)-6)。
10.一種制備式II所示化合物的方法，該方法包括以下步驟:當札為時，
11.一種藥物組合物，其包含權利要求1-5任一項所述的式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接收的鹽的溶劑合物、其化學保護形式或者前藥，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
12.權利要求1-5任一項所述的式I所示的黃嘌呤衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、藥學上可接收的鹽的溶劑合物、其化學保護形式、前藥或者權利要求11所述的組合物的用途，在用于制備治療、預防以及緩解與DPP-1V相關的疾病的藥物的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其特征在于，所述與DPP-1V相關的疾病選自糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、缺血性心肌炎或血管生成性疾??；優(yōu)選地，所述與DPP-1V相關的疾病選自糖尿病和高血糖癥。
14.權利要求7至9任一項所述的式II化合物在用于制備權利要求1所述的黃嘌玲衍生物中的用途。
【文檔編號】A61P3/04GK103709163SQ201210375253
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年9月29日 優(yōu)先權日:2012年9月29日
【發(fā)明者】陳棟, 范傳文, 何緒軍, 程哲, 李成龍 申請人:齊魯制藥有限公司